L’alteració de fragments molt curts de gens neuronals, coneguts com a microexons, provoca un estat d’hiperactivació al peix zebra. Aquesta és la principal conclusió d’un estudi internacional dirigit per la Universitat Pompeu Fabra (UPF) i el Centre de Regulació Genòmica (CRG). Un patró anòmal en la presència de microexons neuronals és el que provoca un estat d’hiperactivació, caracteritzat per una activitat neuronal intensificada i insomni, que sol associar-se a l’estrès, però també a trastorns del desenvolupament neurològic. La regulació de l’activació és un procés que s’ha conservat al llarg de l’evolució. Per tant, aquesta troballa podria ajudar a comprendre el mecanisme subjacent en alguns trastorns del desenvolupament neurològic en humans, com ara l’autisme o l’esquizofrènia, afeccions associades a mutacions de microexons.

Per sobreviure, els animals han d’estar preparats per reaccionar davant d’estímuls externs i interns. Aquesta activació del sistema nerviós central és un fenomen molt estès a tot el regne animal. Una regulació adequada de l’estat d’activació garanteix que les respostes neuronals —i, per tant, les conductuals— mantinguin un equilibri entre la somnolència o la disminució de la capacitat de resposta, d’una banda, i l’insomni i la hipersensibilitat sensorial, de l’altra; tots dos, estats associats a l’estrès i als trastorns del desenvolupament neurològic.

Per regular adequadament l’activació durant el desenvolupament i l’edat adulta, els organismes necessiten una àmplia varietat de proteïnes, que s’obtenen mitjançant l’empalmament alternatiu. Es tracta d’un procés que pot donar lloc a dues proteïnes funcionalment diferents, amb una seqüència d’aminoàcids similar però no idèntica, que respon a la presència o absència d’un o més microexons.

L’estudi publicat a Science Advances mostra que, en el peix zebra, una alteració en la presència de microexons neuronals provoca un estat d’hiperactivació. Així, les larves de peix amb anomalies presenten un patró de natació alterat i un somni reduït. “Dormen amb menys freqüència i durant períodes més curts, i triguen més a agafar el son”, explica Tahnee Mackensen, primera autora de l’estudi, que afegeix: “És fascinant veure com, en analitzar el moviment d’aquestes larves transparents, es poden deduir els estats interns dels peixos”.

A més de les alteracions conductuals, els investigadors han descobert que els errors d’empalmament alteren els nivells d’AMPc —un senyal que es produeix a l’interior de les cèl·lules i que regula l’activitat neuronal—, cosa que fa que siguin més o menys excitables. “Els peixos amb anomalies es troben en un estat de sobreexcitació permanent”, aclareix Mackensen. Presenten una activitat més elevada en el prosencèfal i un augment de la senyalització de l’AMPc, i això explica la hiperactivitat durant el dia. No obstant això, aquesta hiperactivitat es pot normalitzar mitjançant la manipulació farmacològica de l’AMPc.

Segons l’estudi, la reducció de l’AMPc a través d’un inhibidor químic redueix l’activitat dels peixos mutats a un nivell normal, mentre que el manteniment dels nivells elevats d’AMPc en peixos normals mitjançant fàrmacs —sigui induint-ne la síntesi o reduint-ne la degradació— imita un comportament d’alta activació, i això confirma que l’AMPc és fonamental per impulsar el comportament d’activació. O, en paraules de la científica: “A les neurones, l’AMPc actua com un termòstat que en regula l’activitat”.

Estudi en el peix zebra amb perspectiva humana

En un estudi anterior realitzat pel mateix grup, el conjunt d’alteracions conductuals i neuronals observades en peixos zebra amb anomalies també s’havia descrit en mosques. “Sabem que l’alteració d’aquests microexons provoca privació del son en peixos i mosques”, explica Manuel Irimia, director de la investigació. I afegeix: “És probable que aquest mecanisme es conservi en els mamífers, inclosos els éssers humans, tot i que potser no exactament de la mateixa manera”.

En els éssers humans, els trastorns del son i la hipersensibilitat sensorial són freqüents en trastorns neurològics com ara l’autisme i l’esquizofrènia, dos trastorns en què, segons els informes, es produeix una alteració en la regulació dels microexons.

“Tot i que no són la causa de la malaltia, sabem que els canvis en la producció de proteïnes poden contribuir als símptomes del trastorn”, reconeix Irimia, director del laboratori Transcriptomics of Development and Evolution Lab de la UPF i el CRG, que conclou: “En aquest sentit, és plausible estudiar si el tractament per restaurar l’estat d'activació en els peixos també corregeix o alleuja els símptomes en altres espècies”.

Aquesta via d’activació regulada per l’AMPc també està relacionada amb l’ansietat i la depressió. Per aquest motiu, Mackensen considera que val la pena continuar investigant, ja que “això podria ser només la punta de l’iceberg”.

Quant a l’estudi

Aquest estudi s’ha elaborat en el marc de la xarxa de doctorat ZENITH sobre el peix zebra, finançada per la Comissió Europea.

Mackensen, T; et al.; Neuronal microexons modulate arousal via the cAMP-PKA-CREB pathway in zebrafish; Science Advances, juny de 2026.