El càncer sorgeix com a resultat de l’acumulació d’alteracions en el genoma de la cèl·lula. Segons estudis recents, el número de mutacions que presenta un càncer depèn de l’edat i del teixit afectat: els tumors deguts a factors ambientals (com per exemple el melanoma, causat pels raigs UV, o el càncer de pulmó, degut al tabac) presenten taxes de mutació molt elevades. Els tumors pediàtrics, en canvi, es relacionen amb taxes de mutació més baixes.

La formació d’un tumor implica la presència de dos o més poblacions cel·lulars genèticament diferents dins del mateix teixit: la població malalta, que crea el tumor, i la població sana. Quan un organisme sorgit de la mateixa cèl·lula ou fecundada presenta diverses poblacions cel·lulars amb diferent contingut genètic, parlem de mosaic genètic o mosaicisme. Els tumors, doncs, constitueixen un exemple de mosaicisme.

Fins fa poc, els científics pensaven que les mutacions que donen lloc a tumors en l’adult ocorrien durant l’edat adulta. Això és cert, però cada cop hi ha més proves que demostren que el perfil genètic d’un càncer s’estableix anys abans de ser diagnosticat. Malauradament, els nostres coneixements sobre les condicions genètiques dels teixits pre-neoplàsics són molt limitats, en part pel fet que els estudis solien ignorar les cèl·lules que tenen l’aparença de “sanes” però que poden presentar canvis genètics no perceptibles a la vista.

Francisco X. Real, catedràtic del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut (DCEXS) de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) i líder del grup de Carcinogènesi Epitelial del Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO), Luis Fernández, investigador del CNIO, i Miguel Torres, investigador al Centre Nacional d’Investigacions Cardiovasculars (CNIC), reflexionen sobre el paper que juga el mosaicisme genètic en el desenvolupament d’un càncer a un article de revisió publicat a Nature Reviews Cancer.

 Tots som mosaics quan naixem

Malgrat el genoma d’un individu es considera molt estable, existeixen evidències teòriques i experimentals de que el mosaicisme genètic és la norma i no l’excepció. És molt difícil que les cèl·lules es reprodueixin amb una fiabilitat del 100% a l’hora de transmetre el material genètic a les cèl·lules filles, per no parlar dels canvis genètics atribuïts a factors ambientals. S’ha calculat que, per cada divisió cel·lular, cada cèl·lula humana genera tres noves mutacions en les seves cèl·lules filles. Aquesta probabilitat augmenta si es tenen en compte altres fonts de mutacions somàtiques. A més, s’ha estimat que cadascuna de les quasi 40 trilions de cèl·lules del cos humà acumulen entre 100 i 1.000 mutacions noves durant els primers 15 anys de vida.

Tenint en compte que des de la fecundació fins el naixement les cèl·lules que formen el cos del nounat s’han dividit una mitjana de 40 cops, l’heterogeneïtat genètica és inevitable: tots naixem amb una quantitat considerable de canvis en l’ADN. A més, al llarg de la nostra vida els teixits continuen proliferant i dividint-se, generant més alteracions amb la càrrega extra d’un augment progressiu de les mutacions donat que les cèl·lules estan exposades constantment a factors ambientals.

Aquesta heterogeneïtat genètica condueix a complexes interaccions entre les cèl·lules, incloent processos de col·laboració, competició, mort i suïcidi cel·lular – en un comportament quasi “sociològic”. Així doncs, el mosaicisme no és sempre nociu per a l’organisme. En el cas del sistema immunitari, per exemple, la hipermutació permet generar una varietat de cèl·lules que poden lluitar millor contra agents externs, constituint el mosaicisme una condició necessària per una funció vital dels vertebrats superiors. La diversitat genètica pot, doncs, relacionar-se amb el que els autors han anomenat “la salut clonal” dels teixits, que podria afavorir l’adaptació a l’entorn. El problema radica en què aquesta adaptació pot també contribuir en la progressió i agressivitat de certs tumors.

Contribueix el mosaicisme embrionari en el desenvolupament del càncer?

Fins ara, pocs estudis han intentat vincular el mosaicisme embrionari amb el desenvolupament del càncer en adults. Treballs realitzats pel grup de Paco Real en col·laboració amb altres investigadors del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (Agustí Toll, del Servei de Dermatologia de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques, i Luis A. Pérez-Jurado,  líder de la Unitat de Genètica del DCEXS) han contribuït a demostrar de manera concloent que algunes alteracions genètiques dels tumors d’adult van ocórrer durant el període embrionari.

L’estudi de l’heterogeneïtat dels genomes tumorals suposa un dels grans reptes a l’hora de comprendre el desenvolupament i la progressió tumorals i la seva resistència al tractament. Els autors d’aquest article proposen que un millor coneixement de l’heterogeneïtat genòmica de les cèl·lules normals també és clau per entendre la homeòstasi dels teixits i el desenvolupament dels tumors.

Treball de referència: Luis C. Fernández, Miguel Torres,  Francisco X. Real. Somatic mosaicism: on the road to cancer. Nature Reviews Cancer, Desembre 2015. doi:10.1038/nrc.2015.1