Investigadores de la Universidad Pompeu Fabra, junto con equipos de científicos de China, Estados Unidos y España, han estudiado la expresión génica y epigenética de las células del músculo esquelético a diferentes edades para producir el atlas unicelular del músculo esquelético humano envejecido más completo hasta la fecha. Este estudio proporciona a los científicos un poderoso recurso para identificar las células de los músculos esqueléticos que pueden ser susceptibles de intervenciones médicas, farmacológicas y de estilo de vida. Esto podría repercutir en la salud física y contribuir a alargar la vida.

En un mundo con sociedades que envejecen rápidamente, es necesario conocer en detalle la causa y la progresión de las enfermedades asociadas al envejecimiento. El músculo esquelético es el sistema motor clave del cuerpo humano y desempeña un papel fundamental en la regulación metabólica corporal. Con el aumento de la edad, sobre todo en individuos de más de 80 años, los músculos esqueléticos sufren sarcopenia, una pérdida progresiva de masa y función muscular. La sarcopenia no solo aumenta la discapacidad del individuo, sino que también interviene en el rápido declive de las funciones generales de las personas mayores, que las hace más frágiles. Los mecanismos subyacentes no se conocen bien. Hasta ahora no se habían investigado sistemáticamente las bases biológicas de la sarcopenia a nivel unicelular.

Equipos de investigación científica de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) de Barcelona (España), de Altos Labs de San Diego (EUA), la Universidad de Valencia/INCLIVA y el Hospital Arnau de Vilanova de Valencia (España), de BGI-Research, el primer hospital afiliado de la Universidad Farmacéutica de Guangdong, los institutos de Biomedicina y Salud de Guangzhou (Academia China de Ciencias), y otras instituciones, han analizado la expresión génica y el estado epigenético de 387.000 células individuales en biopsias de músculo de las extremidades inferiores de 31 individuos de diferente sexo, edad y procedencia regional. Con estos datos, han esbozado el atlas unicelular del músculo esquelético humano envejecido más completo hasta la fecha. Este innovador estudio, titulado Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle, se publica hoy en la prestigiosa revista científica Nature.

Este esfuerzo de colaboración internacional ha sido dirigido por Pura Muñoz-Cánoves, profesora de investigación ICREA en el Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la UPF en Barcelona, y ahora investigadora principal en el Instituto de Ciencias Altos Labs de San Diego, y Miguel. A. Esteban en BGI-Research en Shenzhen. "Como el atlas más exhaustivo del envejecimiento muscular humano a nivel unicelular hasta la fecha, este estudio será una referencia tanto para el campo del envejecimiento como para el de la sarcopenia y la fragilidad", ha afirmado Pura Muñoz-Cánoves.
 
El músculo esquelético humano está formado en gran parte por fibras musculares (miofibras), de las que existen dos tipos. Las fibras musculares de tipo 1 participan principalmente en actividades físicas de resistencia, como carreras de larga distancia o ciclismo. Se caracterizan por una velocidad de contracción muscular lenta, un metabolismo aeróbico elevado y una gran actividad mitocondrial. Las fibras musculares de tipo 2 son importantes en las actividades físicas que requieren explosiones repentinas de potencia, como los saltos, los sprints y el levantamiento de pesas. Tienen velocidades de contracción muscular más rápidas, son más propensas a la fatiga y dependen principalmente del metabolismo anaeróbico para producir energía.

Este trabajo describe cómo las poblaciones de células musculares esqueléticas, incluidos tanto los núcleos individuales en fibras multinucleadas como en células mononucleadas convencionales, cambian con el envejecimiento, así como las redes multicelulares subyacentes a estos cambios. Al comparar estos datos con datos genéticos, el equipo también pudo identificar elementos clave que predicen la susceptibilidad a la sarcopenia.

Los investigadores descubrieron que, a medida que los humanos envejecen, las fibras musculares de tipo 2 se deterioran de forma constante durante el proceso de envejecimiento, mientras que las fibras musculares de tipo 1 permanecen relativamente estables y toleran mejor el estrés del envejecimiento. Durante el proceso de envejecimiento también se ve afectado el metabolismo celular. Mientras que las fibras de tipo 1 se vuelven más glucolíticas, las fibras musculares de tipo 1 aumentan la oxidación. Es importante destacar que, con el envejecimiento, surgen nuevos subtipos de miofibras prorregenerativas y prodegenerativas. Estas nuevas poblaciones pueden contribuir a inducir la cascada degenerativa del músculo envejecido y son objetivos probables de intervención.

Los músculos pueden repararse a sí mismos. De ello se encargan principalmente las células madre musculares que, ante una lesión, empiezan a proliferar y diferenciarse en músculo, fusionándose entre sí o con las fibras musculares existentes para reparar el músculo dañado. Los investigadores descubrieron que estas células madre abandonan el estado quiescente en los músculos envejecidos y entran en un estado de cebado prematuro, lo que provoca una reducción de la capacidad de regeneración. 

Mientras tanto, durante el envejecimiento, las células endoteliales también experimentan cambios con un aumento de las señales proinflamatorias y quimiotácticas, al tiempo que las células inmunitarias aumentan en número e inician programas inflamatorios. Estos cambios hacen que los músculos sean más susceptibles al deterioro en respuesta a las lesiones y pueden promover la inflamación sistémica y acelerar el deterioro de la función física general en las personas mayores.

Además, mediante comparación cruzada con datos genéticos, los investigadores identificaron sitios específicos de cada tipo celular en la cromatina, la mezcla de ADN y proteínas que forma los cromosomas en las células humanas, asociados a la susceptibilidad a la sarcopenia. Estos hallazgos proporcionan a los investigadores posibles nuevas dianas para el futuro diagnóstico y tratamiento de la sarcopenia.
 

Miguel A. Esteban, uno de los dos autores corresponsales de este estudio, ha declarado: "Nuestra investigación científica conjunta proporciona una nueva perspectiva para entender el envejecimiento del músculo esquelético humano y una base científica apasionante para el desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas".

"Este atlas es el producto de una colaboración internacional y del desarrollo de tecnologías de perfilado unicelular masivamente paralelas", ha afirmado Yiwei Lai, primer autor del estudio y miembro del equipo chino. "Nuestro análisis de expresión de núcleo único ha permitido la posibilidad de estudiar poblaciones celulares que no se podían caracterizar mediante estudios convencionales, como los mionúcleos de las fibras musculares esqueléticas multinucleadas", ha señalado Ignacio Ramírez-Pardo, uno de los coprimeros autores del estudio, de la UPF y Altos Labs.

Otros relevantes colaboradores del estudio –Joan Isern, Eusebio Perdiguero y Antonio Serrano, de los equipos de Altos Labs y la UPF– coincidieron en añadir que será importante comparar este atlas de envejecimiento muscular humano con atlas celulares previos de primates no humanos y de otras especies, ya que ayudará a establecer comparaciones adaptativas interespecies y a predecir la susceptibilidad a enfermedades.

Los doctores Mari Carmen Gómez-Cabrera y Julio Doménech-Fernández (de la Universidad de Valencia/INCLIVA y del Hospital Arnau de Vilanova de Valencia, respectivamente) destacaron que este atlas será también una referencia importante para futuros estudios en pacientes con enfermedades neuromusculares. "Esperamos que sea la base de muchas investigaciones posteriores para ralentizar o incluso bloquear la sarcopenia, la fragilidad y el deterioro muscular en personas mayores, promoviendo un envejecimiento corporal más saludable durante más tiempo y aumentando la longevidad", comenta Pura Muñoz-Cánoves.

Este estudio demuestra la importancia de la cooperación internacional y el trabajo en equipo multidisciplinar para abordar retos científicos críticos. Ampliando aún más el tamaño de la muestra y utilizando muestras musculares de otras partes del cuerpo en diferentes contextos, el equipo de investigación pretende construir un atlas más completo para mejorar la comprensión de la función muscular y el envejecimiento muscular y ofrecer optimismo a la hora de abordar los retos a los que se enfrentan las sociedades que envejecen.

Artículo de referencia:

Lai, Y; Ramírez-Pardo, I; Isern, J; An, J; Perdiguero, E; Serrano, A.L; Li, J; et al; Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle. Nature. 2024, Apr. DOI: 10.1038/s41586-024-07348-6