Una investigació internacional liderada pel Laboratori de Biologia Sintètica Traslacional del Departament de Medicina i Ciències de la Vida (MELIS) ​​de la Universitat Pompeu Fabra ha aconseguit editar de forma eficient Cutibacterium acnes -un tipus de bacteri cutani- perquè produeixi i secreti una molècula terapèutica adequada per tractar els símptomes de l'acne. El bacteri manipulat ha estat provat en línies cel·lulars de la pell i la seva administració s'ha validat en ratolins. Aquesta troballa obre la porta a ampliar la via de l'enginyeria de bacteris no editables per tractar alteracions de la pell i altres malalties mitjançant teràpies vives.

L'equip de recerca el completen científics de l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), la Universitat de Barcelona, ​​el Servei de Tecnologia de Proteïnes del Centre de Regulació Genòmica, Phenocell SAS, Medizinische Hochschule Brandenburg Theodor Fontane i les Universitats de Lund i Aarhus.

L'acne és una afecció cutània comuna causada per l'obstrucció o inflamació dels fol·licles pilosebacis. La seva aparició pot ser variada, des de punts blancs o punts negres fins a pústules i nòduls que apareixen, principalment, a la cara, el front, el pit, la part superior de l'esquena i les espatlles. Tot i que l'acne és més freqüent entre els adolescents, afecta persones de totes les edats.

Els casos més greus d'acne es tracten amb antibiòtics, per eliminar els bacteris que viuen als fol·licles, o amb isotretinoïna (coneguda com a Accutane), un derivat de la vitamina A que indueix la mort dels sebòcits -cèl·lules epitelials de la pell que produeixen el seu-. No obstant això, aquests tractaments poden produir greus efectes secundaris com la ruptura de l'homeòstasi del microbioma cutani -perquè no eliminen selectivament els bacteris- o fotosensibilitat, en el cas dels antibiòtics, o defectes congènits o descamació extrema de la pell, per la isotretinoïna.

Els resultats de l'estudi publicats avui a Nature Biotechnology mostren que els investigadors han aconseguit editar el genoma del bacteri de la pell, Cutibacterium acnes, perquè segregui i produeixi la proteïna NGAL, coneguda per ser un mediador del fàrmac contra l'acne, la isotretinoïna, que ha demostrat reduir el seu en induir la mort dels sebòcits.

Hem dissenyat un bacteri que viu a la pell i que produeix el que la nostra pell necessita.

"Hem desenvolupat una teràpia tòpica amb un enfocament dirigit, utilitzant el que ja té la natura. Hem dissenyat un bacteri que viu a la pell i que produeix el que la nostra pell necessita. En aquest cas, ens hem centrat a tractar l'acne, però aquesta plataforma es pot ampliar a moltes altres indicacions", afirma Nastassia Knödlseder, primera autora de l'estudi.

Eixamplar el camí de l'enginyeria bacteriana

"Fins ara, C.acnes es considerava un bacteri intractable. Era increïblement difícil introduir-hi ADN i aconseguir que produís o secretés proteïnes a partir d'un element inserit al seu genoma", explica Knödlseder, que és postdoctoranda al Laboratori de Biologia Sintètica de la UPF.

No obstant això, com que aquest bacteri és atractiu com a xassís per a la biologia sintètica per tractar malalties de la pell, atès que resideix a l'interior dels fol·licles pilosos -pràcticament on s'allibera el seu-; la seva importància per a l'homeòstasi de la pell; el seu contacte estret amb dianes terapèutiques rellevants i el fet que s'hagi demostrat que s'empelta amb èxit quan s'aplica a la pell humana, va fer que els investigadors insistissin a editar el genoma d'aquest bacteri no manipulable.

Per editar el genoma de C.acnes, l'equip de recerca dirigit per Marc Güell s'ha centrat a millorar el subministrament d'ADN a la cèl·lula, l'estabilitat de l'ADN dins de la cèl·lula i l'expressió gènica. A més, han tingut en compte les mesures reguladores i han desenvolupat una estratègia de biocontenció per evitar l'ús d'elements que generin preocupacions normatives. Per això han evitat fer servir elements genètics mòbils, plasmidis o resistència a antibiòtics. Així doncs, el bacteri sintètic resultant presenta característiques de seguretat que fan possible el seu ús  “a la vida real” i la seva consideració per a futures teràpies humanes.

El nou bacteri sintètic és capaç de secretar i produir NGAL per modular la producció de seu en línies cel·lulars. I, quan s'aplica a la pell de ratolins -l'únic model animal capaç de provar bacteris manipulats fins ara-, s'empelta, viu i produeix la proteïna d'interès. Tot i això, la pell dels ratolins no és comparable a la dels humans. Té més pèl, és més solta, té menys lípids i un mecanisme de sudoració diferent. Per això cal un model alternatiu, que representi millor la pell humana, com els models de pell en 3D.

La ruta cap a la terapèutica

"Hem desenvolupat una plataforma tecnològica que obre la porta a editar qualsevol bacteri per tractar múltiples malalties. Ara estem centrats en l'ús de C.acnes per tractar l'acne, però podem oferir circuits genètics per crear microbis intel·ligents per a aplicacions relacionades amb la detecció cutània o la modulació immunològica”, assenyala Marc Güell, investigador ICREA que ha dirigit la recerca.

Seguint la mateixa estratègia, aquesta línia de recerca continuarà en el marc del projecte europeu "SkinDev", en què científics del laboratori de Biologia Sintètica i els seus socis editaran el bacteri C.acnes per tractar la dermatitis atòpica, una malaltia inflamatòria cutània crònica caracteritzada per pell seca, èczema i irritació greu que afecta, especialment, els nens petits.

Tot i que qualsevol estratègia terapèutica viva ha de ser validada individualment, els investigadors mostren el seu optimisme en l'aplicació d'aquests microbis intel·ligents als éssers humans perquè el C.acnes no manipulat ja ha estat provat a la pell de pacients mostrant seguretat i eficàcia.

Article de referència:

Knödlseder, NJ, et al., Delivery of a sebum modulator by an engineered skin microbe in mice. Nat. Biotechnol. 2024. Jan. doi.org/10.1038/s41587-023-02072-4