La malaltia d'Alzheimer va ser descrita per primera vegada el 1906. Noranta anys més tard, seguim sense comptar amb una cura per a aquest trastorn que afecta una de cada deu persones majors de 65 anys. Els que pateixen d'Alzheimer mostren greus dèficits de memòria, disminució progressiva de la capacitat de cognició i mort neuronal.

Durant els últims vint anys, els estudis de recerca han assenyalat l'acumulació d'agregats de proteïna beta amiloide (Aß) com a esdeveniment principal en l'origen de l'alzheimer. Ara, un estudi liderat per Francisco José Muñoz, investigador principal en el Departament de Ciències Experimentals i de la Salut (DCEXS) de la UPF, aporta llum sobre l'acumulació d'aquests agregats en el cervell, descobrint que la presència de peroxinitrit en l'ambient extracel·lular promou la formació i l'estabilització dels agregats oligomèrics de beta-amiloide.

El beta amiloide és una proteïna present en el sistema nerviós, la funció del qual no es coneix amb exactitud. Les formes solubles de beta amiloide poden agregar-se donant lloc a unes estructures primàries anomenades oligòmers, que al seu torn s'agreguen per donar lloc a les fibres madures. Alguns experts consideren que la formació de fibres madures és un mecanisme protector per evitar la presència d'oligòmers, ja que aquests s'han descrit com la forma més tòxica de beta amiloide. Els oligòmers alteren directament la funció de les neurones i promouen la neurodegeneració.

Els oligòmers i les fibres de beta amiloide indueixen estrès nitro-oxidatiu, disparant la producció d'òxid nítric i de radicals lliures en l'ambient extracel·lular. Quan aquests es combinen, es produeix el peroxinitrit, una molècula altament reactiva que modifica les proteïnes, alterant la seva funció. L'estudi liderat per Francisco José Muñoz revela que, quan el peroxinitrit reacciona amb els oligòmers de beta amiloide, facilita la seva estabilització i impedeix la formació de les fibres madures. D'aquesta manera, com més proteïna beta amiloide hi ha, més es promou la formació de peroxinitrit i aquest, al seu torn, fa que els oligòmers de beta amiloide es mantinguin estabilitzats, perpetuant el dany a nivell neuronal característica de la malaltia d'Alzheimer.

“L'estudi dels mecanismes subjacents a l'agregació de beta amiloide és crucial per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques”, comenta Francisco José Muñoz, coordinador de l'estudi i cap del grup de recerca en Envelliment Cerebral del DCEXS. A més de descriure els efectes que té la nitració sobre els oligòmers de beta amiloide, l'equip científic en col·laboració amb els investigadors Baldomero Oliva i David Andreu, ha desenvolupat un model computacional segons el qual una mutació de l'addició del grup nitro a la proteïna beta  amiloide estabilitza els altament tòxics oligòmers i impedeix la formació de fibres madures. “És essencial conèixer en profunditat els mecanismes moleculars que tenen lloc en els inicis de la malaltia, quan encara no es presenten símptomes, per poder desenvolupar teràpies focalitzades en la prevenció i el tractament precoç”, comenta l'autora de l'article, Biuse Guivernau.

Imatge 1: Portada de revista Journal of Neuroscience - aquarel·la a càrrec de Biuse Guivernau
Imatge 2: Figura cedida pels autors - Augment de oligòmers Aß nitrats i units a les sinapsis

Treball de referència: Guivernau B, Bonet J, Valls-Comamala V, Bosch-Morató M, Godoy JA, Inestrosa NC, Perálvarez-Marín A, Fernández-Busquets X, Andreu D, Oliva B, Muñoz FJ. Amyloid-β Peptide Nitrotyrosination Stabilizes Oligomers and Enhances NMDAR-Mediated Toxicity. J Neurosci. 2016 Nov 16;36(46):11693-11703. PubMed PMID: 27852777