El grup de recerca en Genòmica Computacional de la Universitat Pompeu Fabra ha descobert noves alteracions vinculades a càncer i ha posat de manifest la rellevància del transcriptoma en el desenvolupament de tumors. Per primer cop, científics estudien la variabilitat del transcriptoma cel·lular en diversos tumors a la vegada, és a dir, no es centren en l’ADN, sinó en els productes que se n’extreuen. Els resultats de l’estudi apareixen a la revista Genome Research.

La informació genètica de les cèl·lules es troba codificada a la cadena d’ADN. Aquesta informació és llegida per la maquinària cel·lular, que generarà l’anomenat ARN per després traduir-lo a proteïnes. A vegades, el mateix gen pot donar lloc a diferents molècules d’ARN, les quals produeixen distintes proteïnes amb funcions potencialment molt diverses. Això es deu al procés conegut com “splicing alternatiu”, que influeix en la síntesi de la majoria de les proteïnes de les cèl·lules eucariotes i la seva regulació depèn de les proteïnes d’unió a l’ARN (RBPs en les seves sigles en anglès).

Malgrat la importància de l’splicing alternatiu en el funcionament cel·lular és àmpliament coneguda per la comunitat científica, el paper que juga en càncer no ha fet més que començar a aflorar. Això ha estat possible gràcies a les noves tècniques de seqüenciació i la disponibilitat de dades de seqüència d’ARN de múltiples tumors a través de projectes com l’Atles del Genoma de Càncer (TCGA en les seves sigles en anglès). Tot i que el càncer s’origina a partir de mutacions en l’ADN, aquestes tenen un impacte en el conjunt de molècules d’ARN de la cèl·lula, conegut com a transcriptoma, que pot induir i mantenir mecanismes vinculats al desenvolupament de càncer. L’Equip de recerca liderat per Eduardo Eyras, cap del laboratori de Genòmica Computacional, ha descobert certes alteracions en les RBPs que generen canvis en l’splicing  alternatiu vinculats amb el desenvolupament de càncer.

Gràcies a les eines bioinformàtiques dissenyades pel propi grup de recerca, els científics han pogut portar a terme, en temps rècord i utilitzant recursos computacionals limitats, una anàlisi exhaustiva de l’ARN de més de 4.0000 mostres tumorals d’onze tipus diferents de càncer extretes del projecte TCGA. Aquest anàlisi demostra que les proteïnes lligades a l’ARN es troben amb molta freqüència alterades en els tumors humans i que aquestes alteracions determinen el transcriptora de les cèl·lules i indueixen transformacions cel·lulars lligades al desenvolupament del càncer. Fins ara, aquestes alteracions restaven invisibles per als mètodes utilitzar en grans projectes d’anàlisi de genomes de càncer.

Amb la col·laboració dels doctors Juan Valcárcel i Belén Miñana del Centre de Regulació Genòmica (CRG), i els doctors Miguel Ángel Pijuana i Francesca Mateo de l’Institut Català d’Oncologia (ICO), els autors han demostrat que introduint les alteracions identificades del transcriptoma en cèl·lules no tumorals, aquestes adquireixen propietats tumorals. A més d’ampliar els nostres coneixements sobre el paper de les RBPs en els tumors, els resultats destaquen la importància de l’splicing alternatiu com a mecanisme complementari den el desenvolupament de cancer, convertint-se en un nou factor a tenir en compte en l’estudi d’aquesta malaltia. Aquesta recerca obre noves vies per entendre la biologia del càncer i buscar noves estratègies terapèutiques. Tal i com comenten els autors, “les alteracions de l’splicing alternatiu són particularment importants en el context d’aquells tumors que no allotgen mutacions conegudes i dels que se’n desconeix teràpia, i, per tant, poden obrir noves oportunitats per entendre la biologia del tumor i buscar noves teràpies.”

Aquest treball ha estat possible gràcies al finançament de la Fundació Sandra Ibarra, del projecte Consolider RNAREG, així com de projectes del Pla Estatal i fons FEDER.

Figura: Xarxa de regulació de l’splicing a gens del cicle cel·lular en càncer de mama. Entre altres resultats, els autors han descrit la xarxa de proteïnes que interaccionen amb l’ARN (RBPs) i que augmenten (vermell) o disminueixen (blau) la seva expressió en càncer de mama. Alguns d’aquests gens s’havien relacionat anteriorment amb càncer (rombes). En el cas de NUMA1, per exemple, el seu paper en càncer roman desconegut. En aquest treball, els autors mostren que l’splicing alternatiu de NUMA1 indueix propietats tumorals en cèl·lules normals de mama.

Treball de referència: Endre Sebestyén, Babita Singh, Belén Miñana, et al. Large-scale analysis of genome and transcriptome alterations in multiple tumors unveils novel cancer-relevant splicing networks. Genome Research published online April 13, 2016. DOI:10.1101/gr.199935.115