El dogma central de la biologia segons el qual cada gen (ADN) produïa un ARN missatger (transcripció) i que alhora fabricava una proteïna (síntesi),  no era suficient per explicar les múltiples formes en què els gens expressen la informació que contenen.  La resposta a aquest problema resideix en l´ splicing alternatiu, un mecanisme de modificació de l'ARN missatger  - identificat en la dècada dels 90- que genera diversitat proteica a partir d'un nombre finit de gens.

L' splicing o empalmament és un procés que té lloc en el nucli cel·lular, immediatament abans de la síntesi de proteïnes en el qual intervenen factors que modifiquen l'ARN. La llarga molècula d'ADN conté segments anomenats exons amb la informació necessària per a la producció de proteïnes, ubicats entre altres segments sense informació anomenats introns,  els quals són eliminats en l' splicing.  Ara bé, aquest mecanisme s'ha vist que pot afectar a  diferents parts de l'ARN missatger de manera que a partir d'un mateix gen es poden fabricar proteïnes diferents, segons les condicions cel.lulars. Ara se sap que aquest procés succeeix en el 70% dels gens humans i que quan no es produeix correctament pot estar implicat fins i tot en diverses malalties. Així doncs, l 'splicing és un mecanisme molt important en la regulació de l'expressió gènica.

D'altra banda, ARNs petits, de tant sols uns 21-22 nucleòtids de llargada, també poden regular l'expressió de gens. Alguns d'aquests ARNs actuen sobre regions del trànscrit madur d'un gen abans de la subseqüent síntesi de proteïna, aconseguint silenciar el gen. Mecanisme conegut com silenciament genètic postranscripcional o PTGS. Però aquests mateixos ARNs poden igualment actuar sobre la regió promotora del gen. En aquest cas, indueixen un tancament de la cromatina, la qual conforma l'estructura de l'ADN. És a dir, inhibeixen directament la transcripció del gen. En aquest cas es parla del silenciament genètic transcripcional o TGS.

El rigorós estudi d'aquests mecanismes moleculars ha revelat que, sorprenentment, els ARNs petits poden també regular l' splicing dels ARNs missatgers mitjançant el mecanisme TGS, de forma semblant a la regulació de la transcripció. Aquest mecanisme s'ha anomenat splicing alternatiu mediat per TGS o TGS-AS i és el que es presenta en el treball " Control of alternative splicing through siRNA-mediated transcriptional gene silencing" que es publica avui a Nature Structural & Molecular Biology. Un estudi que ha liderat Alberto Kornblihtt de la Universitat de Buenos Aires, en col·laboració amb Eduardo Eyras, investigador ICREA i cap del laboratori de Recerca Computacional en Regulació Gènica, del grup de Genòmica Computacional del CEXS, i les investigadores predoctorals Eneritz Agirre i Mireya Plass, que treballen sota la direcció d'Eduardo Eyras. El projecte s'emmarca dins la Xarxa Europea d'Excel·lència sobre el Splicing Alternatiu ( Eurasnet).

En aquest treball, els autors mostren com ARNs petits regulen el procés d´ splicing quan actuen sobre els introns i els exons dels gens durant la transcripció. L'acció dels ARNs petits indueix canvis en la cromatina que afecta la processivitat -o tendència d'una polimerasa a continuar unida a una cadena d'ADN- afectant el procés d´splicing de l'ARN missatger.

Sobre aquest estudi, Eduardo Eyras ha manifestat: "atès que hi ha malalties hereditàries i alguns tipus de càncer que sovint tenen el seu origen en mutacions en introns que afecten el procés de l' splicing, aquests ARNs petits que actuen sobre els introns representen una possible nova eina terapèutica capaç de corregir l' splicing de forma específica mitjançant el mecanisme descrit en aquest article i que anomenem TGS-AS".

Més concretament, els investigadors de la UPF, Eneritz Agirre, Mireya Plass i Eduardo Eyras, han estudiat un grup de gens que es veuen afectats pel TGS-AS, i els han comparat amb d'altres gens que no es troben afectats per aquests ARNs petits dins el mateix context experimental. Aquest anàlisi ha revelat que l'estructura del gen en el genoma, i en particular, la longitud dels introns al voltant dels exons afectats pels ARNs petits, juguen un paper important. A més, una anàlisi de tot el genoma humà evidencia que aquest mecanisme podria ser molt més freqüent del que es pensava.

Treball de referència:

Mariano Alló; Valeria Buggiano; Juan P. Fededa; Ezequiel Petrillo; Ignacio Schor; Manuel de la Mata; Eneritz Aguirre; Mireya Plass; Eduardo Eyras; Sherif Abou Elela; Roscoe Klinck; Benoit Chabot i Alberto Kornblihtt (2009), "Control of aternative splicing through siRNA - mediated transcriptional gene silencing", Nature Structural & Molecular Biology.