La síndrome del cromosoma X fràgil (SXF), una malaltia rara que constitueix la forma hereditària més comuna de discapacitat intel·lectual, resulta d'una expansió en el promotor del gen FMR1 que causa el silenciament i la pèrdua de la proteïna FMRP (de l'anglès "fragile X mental Retardation protein").

Els pacients amb SXF presenten diferents graus de discapacitat intel·lectual, dèficit d'atenció, ansietat, comportament autolesiu, comportament autista, macroorquidisme, anomalies facials i major incidència de convulsions. Aquests símptomes apareixen en la població que presenta aquesta mutació genètica, en una proporció diferent i de manera diferenciada entre homes i dones, ja que la malaltia afecta un de cada 4.000 homes i una de cada 6.000-8.000 dones.

Encara que existeixen tractaments en fase experimental per a aquesta malaltia, fent servir com a diana subunitats específiques de receptors de glutamat (mGluR5) o receptors per GABA (GABAB), els resultats obtinguts no han estat massa prometedors, de manera que fins avui aquesta malaltia no té tractament específic i només és possible pal·liar alguns dels seus símptomes.

Un treball publicat a l'edició digital del 31 de març de la revista Nature Medicine i dirigit per l'equip del Laboratori de Neurofarmacologia- NeuroPhar de la Universitat Pompeu Fabra (Arnau Busquets-Garcia, Maria Gomis-González, Thomas Guegan, Rafael Maldonado i Andrés Ozaita), del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut de la UPF, demostra que el sistema endocannabinoide és una nova diana terapèutica de gran interès en el tractament d'aquesta malaltia.

L'estudi també ha comptat amb la col·laboració de grups de recerca del Centre de Regulació Genòmica (CRG) (Carme Agustí-Pavón i Mara Dierssen), l'IMIM (Antoni Pastor i Rafael de la Torre) i la Universitat del País Basc (Susana Mato, Alberto Pérez- Samartín i Carlos Matute).

Nova diana terapèutica per tractar la síndrome del cromosoma X fràgil

Emprant un model murí (testat en ratolins) que reprodueix molts dels símptomes de la SXF en humans, aquests investigadors han demostrat que els receptors per a cannabinoides tenen un paper clau en la fisiopatologia de la malaltia. Treballs previs del grup de recerca NeuroPhar havien descrit que la senyalització a través del sistema endocannabinoide és important en el rendiment cognitiu, la sensació dolorosa, l'ansietat i la plasticitat neuronal.

Mitjançant aproximacions farmacològiques i genètiques, aquests investigadors han observat que el bloqueig dels receptors cannabinoides CB1 va normalitzar el dèficit cognitiu, la manca de sensibilització davant estímuls dolorosos i la susceptibilitat a patir crisis epilèptiques que apareixen en el model murí de SXF.

Aquestes millores conductuals van ser acompanyades de canvis bioquímics en la via de senyalització intracel·lular mTOR, clau en el processament cognitiu, així com en la regularització de la densitat i maduresa de les espines dendrítiques neuronals. D'altra banda, el bloqueig farmacològic de receptors cannabinoides CB2 normalitzar el fenotip d'ansietat reduïda que presenten els ratolins amb aquesta síndrome.

Aquests resultats obren una primera possible aproximació terapèutica per a l'abordatge de l'SXF mitjançant el bloqueig de l'activitat del sistema endocannabinoide. L'absència en l'actualitat de tractament per a aquesta malaltia incrementa l'interès de poder validar en un futur immediat la rellevància d'aquesta nova estratègia terapèutica.

Aquesta investigació és el resultat d'un projecte col·laboratiu que va començar gràcies al finançament de la Fundació Marató-TV3 (2009), en la temàtica de malalties rares, i ha comptat amb finançament del Ministeri de Ciència i Innovació, la Fundació ICREA i TECNIO.

Treball de referència: Busquets-Garcia A., Gomis-González M., Guegan T., Agustín-Pavón C., Pastor A., Mato S, Pérez-Samartín A., Matute C., de la Torre R., Dierssen M., Maldonado R., Ozaita A. " Targeting the endocannabinoid system in the treatment of fragile X syndrome". Nature Medicine doi: 10.1038/nm.3127. 31/3/2013.