Aelis Farma (ISIN: FR0014007ZB4 - Ticker: AELIS), una companyia biofarmacèutica en fase clínica centrada en el desenvolupament de tractaments per a malalties cerebrals, ha anunciat la publicació d'un seguit d'estudis que descriuen una nova classe farmacològica, els inhibidors específics de la senyalització del receptor cannabinoide 1 (CB1-SSi), i el seu primer fàrmac candidat, AEF0117, per al tractament del trastorn per consum de cànnabis (CUD).

L'informe, "Inhibició específica de la senyalització del receptor CB1 per al trastorn per consum de cànnabis: assaigs aleatoritzats de fase 1 i fase 2a", s'ha publicat en línia a la revista Nature Medicine.

L'estudi compta amb la participació de nombrosos centres de recerca internacionals, entre ells el grup de recerca de ‘Mecanismes cel·lulars en conducta fisiològica i patològica’ de l'Hospital del Mar Research Institute i el grup de Neurofarmacologia del Departament de Medicina i Ciències de la Vida (MELIS) de la Universitat Pompeu Fabra.

AEF0117 és el primer compost que inhibeix selectivament la via de senyalització del receptor CB1 responsable dels efectes addictius del cànnabis, sense interferir en les funcions fisiològiques i conductuals fonamentals del receptor. Aquest enfocament innovador difereix dels anteriors antagonistes del receptor CB1 que, a causa del seu ampli bloqueig de tota l'activitat del receptor CB1, causaven efectes adversos importants que n'impedien l'ús clínic.

AEF0117, descobert i desenvolupat per Aelis Farma, és el primer de la nova classe farmacològica, CB1-SSi, que es basa en un mecanisme cerebral natural que combat la hiperactivitat del receptor CB1. Aquest mecanisme va ser descobert pel grup de recerca del Conseller Delegat d'Aelis Farma, Pier Vincenzo Piazza, MD, PhD, quan era director del Neurocentre Magendie de l'Institut Nacional Francès de Salut i Investigació Mèdica (INSERM) a Bordeus. Aquest mecanisme d'acció únic permet al CB1-SSi inhibir únicament els senyals cel·lulars implicats a la CUD, sense alterar l'activitat fisiològica del receptor. La classe CB1-SSi i l'AEF0117 representen un gran avenç a la farmacologia CB1.

AEF0117 és el primer de la nova classe farmacològica, els inhibidors específics de la senyalització del receptor cannabinoide 1, que es basa en un mecanisme cerebral natural que combat la hiperactivitat del receptor CB1.

"Aquest article històric culmina més d´una dècada d´investigació, des del descobriment d´aquest mecanisme cerebral natural fins al nostre assaig clínic de prova de concepte", afirma el Dr. Piazza. "Estem encantats de contribuir al camp de la neurofarmacologia amb una classe de fàrmacs mai abans provats en humans. Ara, a Aelis estem patrocinant un gran estudi de fase 2b controlat amb placebo en col·laboració amb el Centre Mèdic Irving de la Universitat de Columbia, a el que s'inscriuran 330 participants amb CUD per avaluar tres nivells de dosi d'AEF0117 en el tractament de l'addicció al cànnabis. Els resultats estaran disponibles a mitjans del 2024".

A causa del seu mecanisme d'acció únic, AEF0117 va reduir significativament les valoracions autodeclarades dels participants a l'estudi de fase 2a sobre els efectes subjectius positius del cànnabis, la mesura de resultat primària, en una mitjana del 38% (p<0,04) , alhora que va reduir el consum de cànnabis mesurat per autoadministració (p<0,05), el criteri de valoració secundari clau. AEF0117 no va produir esdeveniments adversos greus relacionats amb el tractament ni esdeveniments adversos emergents del tractament diferents del placebo. Aquestes reduccions dels efectes del cànnabis es van produir sense precipitar la síndrome d'abstinència, fins i tot en voluntaris que fumaven diversos grams de cànnabis al dia.

"No s'ha demostrat que cap altre medicament redueixi de manera segura els efectes directes del cànnabis fumat en fumadors diaris de cànnabis", afirma Margaret (Meg) Haney, doctora, supervisora dels estudis de fase 1 i investigadora principal de l'estudi de prova de concepte 2a, i catedràtica de Neurobiologia del Departament de Psiquiatria del Centre Mèdic Irving de la Universitat de Columbia, on és directora del Laboratori de Recerca del Cànnabis i codirectora del Centre de Recerca de l'Ús de Substàncies. "Aquestes noves troballes suggereixen clarament que AEF0117 pot ser un enfocament eficaç per als pacients que busquen tractament per al CUD".

Segons Rafael Maldonado i Elena Martín-García, investigadors de la UPF que han participat a l'estudi "al nostre grup hem demostrat l'eficàcia del nou compost AEF0117 en un model animal d'addicció a cannabinoides en ratolins, utilitzant sofisticades tècniques conductuals. Aquests resultats positius al model preclínic han estat significatius per a la decisió d'avançar amb AEF0117 en el procés de desenvolupament”.

Arnau Busquets-Garcia, Investigador principal del Grup de recerca de Mecanismes cel·lulars en conducta fisiològica i patològica, també va contribuir a la prova de concepte preclínica d'AEF0117 proporcionant una de les primeres evidències in vivo en ratolins que aquest compost és capaç de bloquejar diferents dèficits conductuals induïts per drogues cannabinoides i, en particular, els relacionats amb la simptomatologia psicòtica que es pot observar en els consumidors de cànnabis.

Aelis Farma agraeix la seva ajuda als participants voluntaris a l'estudi, a la Dra. Haney i al seu equip de Columbia, a l'Institut Nacional d'Abús de Drogues i a tots els centres d'estudi i personal participants.

Sobre el trastorn per consum de cànnabis

El consum de cànnabis està molt estès i sovint desemboca a un TCA, la definició actual de consum problemàtic de cànnabis, que engloba l'addicció. El TCA afecta uns 14,2 milions de persones als EUA, i la seva prevalença està augmentant a tot el món. Actualment, el CUD es tracta mitjançant tractaments conductuals basats en l'evidència, que sovint tenen poca adherència i un èxit limitat. La FDA no ha aprovat cap medicament per tractar el CUD.

Sobre AEF0117

L'AEF0117 és el primer candidat a fàrmac de la nova classe farmacològica CB1-SSi, un anàleg dissenyat racionalment de la pregnenolona, l'hormona esteroide d'origen natural que s'uneix a un lloc específic del receptor CB1. La pregnenolona i l'AEF0117 no modifiquen la unió dels agonistes al CB1, sinó que només bloquegen determinades vies de senyalització activades per agonistes cannabinoides, com el THC, al CB1. Mitjançant aquest mecanisme d’acció selectiu, l’AEF0117 inhibeix potentment els efectes conductuals del THC sense alterar el comportament normal. A diferència de la pregnenolona, l'AEF0117 és altament biodisponible per via oral, presenta propietats farmacocinètiques favorables per a la seva administració un cop al dia i no es transforma en altres esteroides. L'AEF0117 té un índex terapèutic 13.000 vegades superior (és a dir, la relació entre la dosi tòxica i la dosi activa).

La investigació clínica de l'AEF0117 fins ara consisteix en dos estudis de seguretat de fase 1 (NCT03325595, NCT03443895) i un estudi de prova de concepte de fase 2a (NCT03717272). Els estudis de fase 1 de dosi única ascendent i dosi múltiple ascendent, realitzats en voluntaris sans, demostren que AEF0117 és segur, ben tolerat i no produeix canvis de comportament en relació amb el placebo. L'AEF0117 té característiques farmacocinètiques favorables, cosa que permet la seva administració un cop al dia, cosa que facilita el compliment de la medicació. L'estudi de fase 2a, realitzat en 29 participants aleatoritzats amb CUD que fumaven cànnabis diàriament (una mitjana de 2-3 grams/dia), va demostrar que l'AEF0117 disminuïa significativament tant els efectes subjectius positius del cànnabis (objectiu principal de l'estudi) com la freqüència de consum de cànnabis (objectiu secundari clau) sense precipitar la síndrome d'abstinència, que ha tendit a limitar l'acceptabilitat dels inhibidors per al tractament de l'addicció.

El desenvolupament d'AEF0117 va ser possible gràcies a una àmplia col·laboració multinacional amb l'equip d'Aelis Farma. Diversos grups de recerca del Neurocentre Magendie de l'INSERM a Bordeus van contribuir al desenvolupament preclínic primerenc d'AEF0117. El programa intramural nord-americà de l'Institut Nacional sobre l'Abús de Drogues (NIDA) va fer alguns dels experiments preclínics. El Centre Mèdic Irving de la Universitat de Columbia va tenir un paper fonamental en la coordinació i execució dels estudis clínics. El desenvolupament de l'AEF0117 ha tingut el suport de dues subvencions del NIDA, una primera de 3,3 milions de dòlars i una segona de 4,5 milions. L'AEF0117 està protegit per una patent de l'INSERM i la Universitat de Bordeus. Aelis Farma té una llicència mundial exclusiva sobre AEF0117.

Actualment s'està desenvolupant l'AEF0117 com a tractament de l'addicció al cànnabis. Un estudi multicèntric nord-americà de fase 2b, patrocinat per Aelis Farma i coordinat per la professora Frances Levin de la Universitat de Columbia, que inclourà 330 participants amb addicció al cànnabis, compara l'eficàcia de tres dosis d'AEF0117 amb placebo. Els resultats inicials s'esperen per a mitjans del 2024. Aelis Farma i la Universitat de Columbia també duen a terme una sèrie complementària d'estudis clínics farmacocinètics i estudis reguladors no clínics per preparar l'AEF0117 per al programa de fase 3.

En resum, l'AEF0117 és el primer fàrmac candidat de la nova classe farmacològica dels CB1-SSi, que presenta una alta especificitat, selectivitat de senyalització i afinitat pel receptor CB1 en un lloc diferent on s'uneixen els agonistes cannabinoides com el THC. A causa d'aquest mecanisme d'acció molecular selectiu, l'AEF0117 inhibeix potentment els efectes intoxicants produïts pel cànnabis i en redueix el consum sense els efectes secundaris conductuals de la generació passada d'antagonistes del receptor CB1 que en van impedir l'ús en humans. Aquest perfil suggereix que AEF0117 té el potencial de ser un tractament segur i nou per al CUD, donant suport a la continuació de les investigacions confirmatòries en assaigs clínics de fase 2b i fase 3.