Un equip multidisciplinari i internacional d'investigadors del Laboratori de Biologia Sintètica Traslacional de la UPF, liderat pel Dr. Marc Güell, publica un article a la revista científica Nature Communications que mostra el potencial de la tecnologia Find Cut-and-Transfer (FiCAT) com a eina d’escriptura genètica (gene writing) d'última generació per a desenvolupar teràpies avançades que siguin més efectives i segures en la seva futura aplicació clínica en pacients amb malalties genètiques i oncològiques amb poques opcions terapèutiques.

El Laboratori de Biologia Sintètica Traslacional de la UPF treballa en l’edició del genoma i biologia sintètica aplicada a teràpies gèniques des de 2017. La tecnologia FiCAT és un avanç científic important per a superar les limitacions actuals de la tecnologia que s’utilitza avui en dia en teràpia gènica.

"L'enginyeria del genoma humà ha avançat significativament en l'última dècada amb el desenvolupament de noves eines d'edició, però encara hi havia un buit de tecnologia que permetés que els gens terapèutics es transferissin de manera eficient amb poques limitacions de grandària", diu el Dr. Marc Güell, autor principal de l'estudi.

En aquest treball, els investigadors desenvolupen una tecnologia d’escriptura de gens programable eficient i precisa basada en la combinació de les proteïnes modificades CRISPR-Cas i transposasa piggyBac (PB) aconseguint inserir fragments petits i grans. Maria Pallarès, co primera autora de l'estudi explica que: “CRISPR destaca per la seva precisió a l'hora d'editar petits fragments. D'altra banda, les transposases ens permeten inserir fragments grans però de manera descontrolada. Hem combinat el millor de cada tecnologia”.

“Per tant, la tecnologia FiCAT ens permet inserir fragments grans d'ADN en el genoma de manera precisa. Això ens permet desenvolupar solucions terapèutiques a malalties que actualment no tenen tractament, com per exemple la Distròfia Muscular de Duchenne, o algunes cegueres hereditàries, en les quals el gen afectat té una mida gran”, afirma la Dra. Avencia Sánchez-Mejías, investigadora sènior del grup i co autora principal del treball.

Van provar la tecnologia en línies cel·lulars humanes i de ratolí aconseguint eficiències del 5–22% amb unes mínimes insercions fora de l'objectiu (off-target) i han demostrat la transferència de gens en l'objectiu in vivo en fetge de ratolí i cèl·lules de la línia germinal en models de ratolí. Finalment, han realitzat una evolució dirigida de FiCAT i milloren encara més l'eficiència en un 25-30%. “Hem anat modificant els enzims progressivament perquè adquirissin la funció que buscàvem, seleccionant els que mostraven una millor activitat”, detalla Dimitrije Ivančić, co primer autor de l'article. “El nostre treball és una clara mostra que l'enginyeria d'enzims en el context de l'edició de genomes té un gran potencial”, conclou.

La UPF ha transferit la tecnologia FiCAT a la spin-off Integra Therapeutics, fundada el 2020 pels investigadors Marc Güell i Avencia Sánchez-Mejías amb l'objectiu que aquest coneixement científic i capacitat tecnològica arribi a la indústria biofarmacèutica per a desenvolupar tecnologies avançades eficients, segures i que arribin als pacients. Recentment, Integra Tx ha obtingut 4,5 milions d'euros en finançament d’Advent France Biotechnology (França), Invivo Capital (Espanya) i Takeda Ventures (Estats Units).

El treball publicat a Nature Communications va rebre finançament del programa Retos de la sociedad de AEI, AGAUR- PRODUCTE, UPGRADE-Horizon 2020 de la Comissió Europea; els programes CaixaImpulse Validate i CaixaImpulse Consolidate de "la Caixa"; la Fundació Ramón Areces; i el programa Ramón y Cajal del Ministeri d'Economia, Indústria i Competitivitat d'Espanya.

Article de referència:

Pallarès-Masmitjà, M; Ivančić, D; Mir-Pedrol, J; Jaraba-Wallace, J; Tagliani, T; Oliva, B; Sánchez-Mejías, A; Güell, M. Find and cut-and-transfer (FiCAT) mammalian genome engineering. Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-27183-x.