Investigadors de la Universitat Pompeu Fabra, juntament amb equips de científics de la Xina, dels Estat Units i d’Espanya, han estudiat l'expressió gènica i epigenètica de les cèl·lules del múscul esquelètic a diferents edats per tal d’elaborar l'atles unicel·lular del múscul esquelètic humà envellit més complet fins a dia d’avui. Aquest estudi proporciona als científics un recurs molt important perquè identifiquin les cèl·lules dels músculs esquelètics que poden ser susceptibles d'intervencions mèdiques, farmacològiques i d'estil de vida. Una descoberta que podria afectar la salut física i contribuir a allargar la vida. 

En un món amb societats que envelleixen ràpidament, cal conèixer detalladament la causa i la progressió de les malalties associades a aquest envelliment. El múscul esquelètic és el sistema motor clau del cos humà i exerceix un paper fonamental en la regulació metabòlica corporal. Amb l’augment de l’edat, sobretot en individus de més de 80 anys, els músculs esquelètics pateixen sarcopènia, una pèrdua progressiva de massa i funció musculars. La sarcopènia no només augmenta la discapacitat de l'individu, sinó que també intervé en el ràpid declivi de les funcions generals de la gent gran, que la fa més fràgil. Els mecanismes subjacents no es coneixen bé. I, fins ara, no s'havien investigat sistemàticament les bases biològiques de la sarcopènia des del punt de vista unicel·lular.

Equips de recerca científica de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) de Barcelona (Espanya), d’Altos Labs de San Diego (EUA), de la Universitat de València/INCLIVA i de l'Hospital Arnau de Vilanova de València (Espanya), de BGI-Research, el primer hospital afiliat de la Universitat Farmacèutica de Guangdong, els instituts de Biomedicina i Salut de Guangzhou (Acadèmia Xina de Ciències), i altres institucions, han analitzat l'expressió gènica i l'estat epigenètic de 387.000 cèl·lules individuals en biòpsies de múscul de les extremitats inferiors de 31 individus de diferent sexe, edat i procedència regional. Amb aquestes dades, han esbossat l'atles unicel·lular del múscul esquelètic humà envellit més complet fins ara. Aquest estudi innovador, titulat Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle (Atles de cèl·lules multimodals del múscul esquelètic humà envellit), es publica avui a la prestigiosa revista científica Nature.

Aquest esforç de col·laboració internacional ha estat liderat per Pura Muñoz-Cánoves, professora d'investigació ICREA del Departament de Medicina i Ciències de la Vida de la UPF, a Barcelona, i ara investigadora principal a l’Institut de Ciències Altos Labs de San Diego, i Miguel. A. Esteban, de BGI-Research a Shenzhen. “Com a l'atles més exhaustiu de l'envelliment muscular humà quant a cèl·lules unicel·lulars estudiat fins ara, serà una referència tant per als camps de l'envelliment com per als de la sarcopènia i la fragilitat”, ha dit Pura Muñoz-Cánoves.

El múscul esquelètic humà està format en gran part per fibres musculars (miofibres), de les quals n'hi ha de dos tipus. Les fibres musculars tipus 1 participen principalment en l'activitat física de resistència, com ara carreres de llarga distància o ciclisme. Es caracteritzen per una velocitat de contracció muscular lenta, un metabolisme aeròbic elevat i una rica activitat mitocondrial. Les fibres musculars tipus 2 són importants en activitats físiques que requereixen ràfegues sobtades de potència com saltar, fer esprints i aixecar peses. Tenen taxes de contracció muscular més ràpides, són més propenses a la fatiga, i depenen principalment del metabolisme anaeròbic per produir energia.

Aquest treball descriu de quina manera les poblacions de cèl·lules musculars esquelètiques, inclosos tant els nuclis individuals en fibres multinucleades com en cèl·lules mononucleades convencionals, canvien durant l'envelliment, així com les xarxes multicel·lulars subjacents a aquests canvis. En comparar aquestes dades amb dades genètiques, l'equip també ha pogut identificar elements clau que prediuen la susceptibilitat a la sarcopènia.

Els investigadors han descobert que, a mesura que els humans envelleixen, les fibres musculars de tipus 2 es deterioren constantment durant el procés d'envelliment, mentre que les fibres musculars de tipus 1 es mantenen relativament estables i toleren millor l'estrès de l'envelliment. Durant el procés d'envelliment també es veu afectat el metabolisme cel·lular. Mentre que les fibres de tipus 1 es tornen més glucolítiques, les fibres musculars de tipus 1 augmenten l'oxidació. És important destacar que, amb l'envelliment, sorgeixen nous subtipus de miofibra proregenerativa i prodegenerativa. Aquestes noves poblacions poden contribuir a induir la cascada degenerativa del múscul envellit i són objectius probables d'intervenció.

Els músculs es poden reparar a si mateixos. D’això se n’encarreguen principalment les cèl·lules mare musculars que, davant d'una lesió, comencen a proliferar i a diferenciar-se pel que fa a múscul, fusionant-se entre si o amb fibres musculars existents per reparar el múscul danyat. Els investigadors han trobat que aquestes cèl·lules mare surten de l'estat quiescent o de repòs en els músculs envellits i entren en un estat d’encebat prematur, el que deriva en una capacitat de regeneració reduïda.

Mentrestant, durant l'envelliment, les cèl·lules endotelials també experimenten canvis amb un augment dels senyals proinflamatoris i quimiotàctics, mentre que les cèl·lules immunitàries augmenten en nombre i inicien processos inflamatoris. Aquests canvis fan que els músculs siguin més susceptibles al deteriorament davant de lesions i que puguin promoure la inflamació sistèmica i accelerar el declivi de la funció física general en persones grans.

A més, mitjançant la comparació creuada amb dades genètiques, els investigadors han identificat llocs específics de tipus cel·lular a la cromatina, la barreja d'ADN i proteïnes que forma cromosomes a les cèl·lules humanes, associats a la susceptibilitat a la sarcopènia. Aquests descobriments proporcionen als investigadors noves dianes possibles per al futur diagnòstic i tractament de la sarcopènia.

Miguel A. Esteban, un dels dos autors corresponsables d'aquest estudi, ha dit: “La nostra investigació científica conjunta ofereix una nova perspectiva per entendre l'envelliment del múscul esquelètic humà i una base científica interessant per al desenvolupament d'estratègies preventives i terapèutiques. ”
"Aquest atles és el producte d'una col·laboració internacional i del desenvolupament de tecnologies de perfilats unicel·lulars massivament paral·leles", ha afirmat Yiwei Lai, primer autor de l'estudi i membre de l'equip xinès. "La nostra anàlisi d'expressió d'un nucli únic ha permès la possibilitat d'estudiar poblacions cel·lulars que no es podrien caracteritzar amb estudis convencionals, com ara els mionuclis de les fibres musculars esquelètiques multinucleades", ha dit Ignacio Ramírez-Pardo, un dels coprimers autors d'aquest estudi, investigador de la UPF i d’Altos Labs.

Altres col·laboradors rellevants de l'estudi –Joan Isern, Eusebio Perdiguero i Antonio Serrano, dels equips d'Altos Labs i de la UPF– han coincidit a afegir que serà rellevant comparar aquest atles d'envelliment muscular humà amb atles cel·lulars previs de primats no humans i d'altres espècies, ja que ajudarà a establir comparacions adaptatives entre espècies i a predir la susceptibilitat a malalties.

Els doctors Mari Carmen Gómez-Cabrera i Julio Doménech-Fernández (de la Universitat de València/INCLIVA i de l'Hospital Arnau de Vilanova de València, respectivament) han destacat que aquest atles també serà una referència important per a futurs estudis en pacients amb malalties neuromusculars. I Pura Muñoz-Cánoves comenta que "Esperem que aquesta sigui la base de moltes investigacions posteriors per frenar, o fins i tot bloquejar, la sarcopènia, la fragilitat i el deteriorament muscular en persones grans, per tal de promoure un envelliment corporal més saludable durant més temps i augmentar la longevitat".  

Aquest estudi demostra, doncs, la importància de la cooperació internacional i el treball en equip multidisciplinari per abordar els reptes científics crítics. Ampliant encara més la mida de la mostra i utilitzant mostres musculars d'altres parts del cos en diferents contextos, aquest equip de recerca pretén construir un atles més complet per millorar la comprensió de la funció i l'envelliment musculars, i transmetre optimisme per encarar els reptes als quals s'enfronten les societats que envelleixen.

Article de referència:

Lai, Y; Ramírez-Pardo, I; Isern, J; An, J; Perdiguero, E; Serrano, A.L; Li, J; et al; Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle. Nature. 2024, Apr. DOI: 10.1038/s41586-024-07348-6