El síndrome del cromosoma X frágil (SXF), una enfermedad rara que constituye la forma hereditaria más común de discapacidad intelectual, resulta de una expansión en el promotor del gen FMR1 que causa el silenciamiento y la pérdida de la proteína FMRP (del inglés "fragile X mental retardation protein").

Los pacientes con SXF presentan diferentes grados de discapacidad intelectual, déficit de atención, ansiedad, comportamiento autolesivo, comportamiento autista, macroorquidismo, anomalías faciales y mayor incidencia de convulsiones. Estos síntomas aparecen en la población que presenta esta mutación genética, en una proporción diferente y de forma diferenciada entre hombres y mujeres, ya que la enfermedad afecta a uno de cada 4.000 hombres y a una de cada 6.000-8.000 mujeres.

Aunque existen tratamientos en fase experimental para esta enfermedad, usando como diana subunidades específicas de receptores de glutamato (mGluR5) o receptores para GABA (GABA _B), los resultados obtenidos no han sido demasiado prometedores, por lo que hasta la fecha esta enfermedad no tiene tratamiento específico y sólo es posible paliar algunos de sus síntomas.

Un trabajo publicado el 31 de marzo en la edición digital de la revista Nature Medicine y dirigido por el equipo del Laboratorio de Neurofarmacología- NeuroPhar de la Universidad Pompeu Fabra (Arnau Busquets-Garcia, Maria Gomis-González, Thomas Guegan, Rafael Maldonado y Andrés Ozaita), del Departamento de Ciencias Experimentals y de la Salud de la UPF, demuestra que el sistema endocannabinoide es una nueva diana terapéutica de gran interés en el tratamiento de esta enfermedad.

En el estudio también han colaborado grupos de investigación del CRG (Carmen Agustín-Pavón y Mara Dierssen), el IMIM (Antoni Pastor y Rafael de la Torre) y la Universidad del País Vasco (Susana Mato, Alberto Pérez-Samartín y Carlos Matute).

Nueva diana terapéutica para tratar el síndrome del cromosoma X frágil

Empleando un modelo murino (testado en ratones) que reproduce muchos de los síntomas del SXF en humanos, estos investigadores han demostrado que los receptores para cannabinoides juegan un papel clave en la fisiopatología de la enfermedad. Trabajos previos del grupo de investigación NeuroPhar habían descrito que la señalización a través del sistema endocannabinoide es importante en el rendimiento cognitivo, la sensación dolorosa, la ansiedad y la plasticidad neuronal.

Mediante aproximaciones farmacológicas y genéticas, estos investigadores han observado que el bloqueo de los receptores cannabinoides CB1 normaliza el déficit cognitivo, la falta de sensibilización ante estímulos dolorosos y la susceptibilidad a padecer crisis epilépticas que aparecen en el modelo murino de SXF. Estas mejoras a nivel conductual fueron acompañadas de cambios a nivel bioquímico en la vía de señalización intracelular mTOR, clave en el procesamiento cognitivo, así como en la regularización de la densidad y madurez de las espinas dendríticas neuronales. Por otro lado, el bloqueo farmacológico de receptores cannabinoides CB2 normalizó el fenotipo de ansiedad reducida que presentan los ratones con este síndrome.

Estos resultados abren una primera posible aproximación terapéutica para el abordaje del SXF mediante el bloqueo de la actividad del sistema endocannabinoide. La ausencia en la actualidad de tratamiento para esta enfermedad incrementa el interés de poder validar en un futuro inmediato la relevancia de esta nueva estrategia terapéutica.

Esta investigación es el resultado de un proyecto colaborativo que comenzó gracias a la financiación de la Fundación Marató-TV3 (2009), en la temática de enfermedades raras, y ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Fundación ICREA y TECNIO.

Trabajo de referencia: Busquets-Garcia A., Gomis-González M., Guegan T., Agustín-Pavón C., Pastor A., Mato S, Pérez-Samartín A., Matute C., de la Torre R., Dierssen M., Maldonado R., Ozaita A. " 'Targeting the endocannabinoid system in the treatment of fragile X syndrome". Nature Medicine doi: 10.1038/nm.3127. 31/3/2013.