La columna vertebral està composta de 24 vèrtebres que brinden suport axial al tronc i subministren protecció a la medul·la espinal que va a través de la seva cavitat central. Les vèrtebres estan connectades a través de discos intervertebrals. Els discos estan altament hidratats, són flexibles i molt resistents mecànicament. Permeten la flexibilitat de la columna i actuen com a amortidors durant les activitats diàries com ara caminar, córrer i en situacions d'impacte, com per exemple, saltar.

Aquestes característiques úniques les brinden la composició i l'estructura tissular del disc. En el seu centre, trobem una substància gelatinosa, anomenada nucli polpós (NP). Aquesta està envoltada per un fibrocartílag, l'anell fibrós (AF), que confina lateralment el NP i permet que es desenvolupin altes pressions de fluid en aquest, estabilitzant així el disc mecànicament, com si fos un pneumàtic inflat. Amunt i avall del NP, trobem primes làmines de cartílag (cartilage endplates, CEP), que separen el NP i la part interior de l'AF de l'os de la vèrtebra (Fig 1.). Aquestes làmines de cartílag regulen els intercanvis d'aigua i biomolècules importants entre les vertebres i el NP, contribuint d'questa manera tant a la mecànica com a la regulació biològica funcional del disc.

Un treball recent publicat a la revista Bioinformatics presenta un model per a l'estudi del disc intervertebral aprofitant coneixements experimentals i, per primera vegada, solucions de modelatge de xarxes en biologia de sistemes, per imitar el comportament cel·lular de les cèl·lules del nucli polpós exposades a un entorn bioquímic multifactorial en el volum del teixit. Aquest treball ha estat realitzat per membres de la Unitat de Recerca BCN MedTech, centre adscrit al Departament de Tecnologies de la Informació i les Comunicacions (DTIC) de la UPF, amb Laura Baumgartner, doctoranda de la UPF com a primera autora de l'article, sota la direcció de Jérôme Noailly, coautor de l'estudi.

El modelatge in-silico per a l'estudi de degeneració del disc intervertebral

La degeneració del disc intervertebral es defineix per una pèrdua progressiva de la seva aigua i estructura i en conseqüència de la seva funcionalitat. Es diferencia de l'envelliment natural del disc per una aparició precoç dels símptomes, que afecta greument a la població activa. És un factor de risc important de dolor lumbar crònic, al seu torn responsable de discapacitat.

La degradació progressiva del disc consisteix en acumulacions de lesions microscòpiques, molt probablement causades per una alteració (perllongada) en l'activitat de cèl·lules locals, que són essencials per conservar la integritat del teixit. Els factors que condueixen al canvi d'aquesta activitat cel·lular no es coneixen del tot i semblen ser causats per interaccions de múltiples estímuls de naturalesa mecànica i bioquímica, la qual cosa limita la seva exploració in vivo o in vitro. Tal manca de coneixement fa que els tractaments per als dolors lumbars debilitants no siguin capaços de resoldre el problema d'arrel, se centren sobretot en controlar el dolor amb una efectivitat molt variable i a curt termini.

En general, la investigació in-silico contribueix substancialment a una comprensió holística dels efectes espaciotemporals i les interaccions complexes i multifactorials

El modelatge in-silico resulta especialment atractiu perquè permet integrar la influència de diferents estímuls sobre les cèl·lules del nucli polpós exposades a un entorn multifactorial 3D. Ofereix així la possibilitat de provar un gran nombre de possibles escenaris de degeneració que poden explicar una gran variabilitat de casos clínics, la qual cosa seria impossible experimentalment.

Aquest treball de modelatge avançat, els primers resultats del qual van poder ser validats, planteja per primera vegada la possibilitat de predir factors de risc

Com explica més detalladament Laura Baumgartner "El modelatge in-silico utilitzat en aquest estudi va ser el model basat en agent, simulant un volum de 1mm³ amb 4000 cèl·lules del nucli polpós com agents. Es va estimar l'activitat cel·lular en el nucli polpós a través de l'expressió de l'ARN missatger de diferents components de el teixit que es poden veure afectats en cas de degeneració intervertebral: les proteïnes centrals proteoglicadas que formen agregats d'agrecà i els col·làgens de tipus i i II, i dos proteases que degraden el teixit, l'enzim estromelisina-1 (MMP-3) i l'ADAMTS, amb particular afinitat per als agrecans". Els valors s'han obtingut per a cèl·lules inflamades i sense inflamació. A més, es va estimar la viabilitat cel·lular per diferents perfils bioquímics. La regulació d'aquesta activitat cel·lular condicionarà l'evolució de la composició dels teixits de el disc i la capacitat que aquests tenen per mantenir la seva integritat, retenir aigua i assumir plenament la seva funció.

Aquest treball de modelatge avançat, els primers resultats del qual van poder ser validats, planteja per primera vegada la possibilitat de predir factors de risc, com ara problemes metabòlics que poden afectar la nutrició de les cèl·lules del disc intervertebral, problemes de desregulació de sistema inflamatori que poden provocar una sobre activitat d'aquest, o factors de risc morfològics o mecànics, entre d'altres.

L'estudi obre un nou horitzó en l'exploració del disc intervertebral i la seva translació a una millor gestió d'un gran nombre de problemes de mal d'esquena. Aquest potencial s'explorarà de manera molt aprofundida en el nou projecte europeu Disc4All (H2020-MSCA-ITN-ETN-2020 GA: 955.735), coordinat per Jérôme Noailly, que va començar a finals de 2020 i en el qual es desenvoluparan 15 tesis doctorals centrades en la descripció integrada dels mecanismes de degeneració del disc i en l'explotació d'aquestes descripcions per estratificar els pacients, amb l'objectiu últim de trobar noves dianes terapèutiques.

Avançant en el coneixement de la regeneració del disc intervertebral

Un treball posterior publicat el gener d'aquest any pels mateixos autors a la revista International Journal of Molecular Sciences amb participació internacional, presenta una extensa revisió sobre treballs previs a la patofisiologia i estratègies avançades de regeneració del disc intervertebral. Proporciona una anàlisi integradora del coneixement actual sobre la funció multiescala i la regulació del disc intervertebral en la salut i en la malaltia, les possibles estratègies regeneratives, i els models in-silico que eventualment donaran suport al desenvolupament de teràpies avançades.

Treballs de referència:

Laura Baumgartner,JJ Reagh, Miguel Ángel González Ballester, Jérôme Noailly (2020)"Simulatingintervertebral disc cell behavior within 3D multifactorial environments", Bioinformatics,1-8,doi:https://doi.org/10.1101/ 2019.12.23.886887

Laura Baumgartner,et al. (2021),"MultiscaleRegulation of the intervertebral Disc: Achievements in Experimental, In Silico, and Regenerative Research", 22(2), 703;  International Journal of Molecular Sciences, https://doi.org/10.3390/ijms22020703