Un estudi científic revela que la proteïna NFAT5 protegeix els reservoris de cèl·lules mare hematopoètiques del dany causat per respostes inflamatòries prolongades perquè limita el desgast de les cèl·lules mare hematopoètiques causat per l’IFN-I. Aquest descobriment podria millorar tractaments contra la leucèmia i preservar la capacitat de regeneració a llarg termini d'aquestes cèl·lules, indispensables per a la producció de sang. La recerca, publicada a la revista Blood Advances, ha estat dirigida per Cristina López-Rodríguez i Jose Aramburu, investigadors del Departament de Medicina i Ciències de la Vida de la Universitat Pompeu Fabra. 

López-Rodríguez i el seu equip han fet un important pas endavant en la comprensió de com responen les cèl·lules mare hematopoètiques a l'estrès prolongat. “Hem sigut molt afortunats per la gran capacitat d’observació, intel·ligència i dedicació d’investigadors excel·lents del nostre equip, i també per comptar amb col·laboradors d’enorme qualitat com el servei de citometria de la UPF-CRG i l’equip de bioinformàtics d’Anna Esteve al Centre Nacional d’Anàlisis Genòmica”, asseguren els investigadors.

Les cèl·lules mare hematopoètiques es troben principalment a la medul·la òssia i s'encarreguen de produir tots els tipus de cèl·lules sanguínies, incloses les responsables de la defensa immunitària, en un procés anomenat “diferenciació”. No obstant això, aquesta capacitat és limitada, i senyals inflamatoris com l’IFN-I, produïdes en condicions d’estrès, impulsen una diferenciació excessiva i la consegüent disminució de cèl·lules mare hematopoètiques.  Tal com comenten els investigadors, “aquest estudi revela que NFAT5 limita els efectes de l’IFN-I durant l’estrès hematopoètic prolongat, ajudant a mantenir un reservori adequat de cèl·lules mare a llarg termini”. 

Els experiments: què passa quan elimines NFAT5 o el receptor d'IFN-I?

Els investigadors van utilitzar ratolins modificats genèticament per eliminar NFAT5 específicament en les cèl·lules mare hematopoètiques i els van exposar a diferents condicions d'estrès. Van dur a terme trasplantaments competitius o en sèrie i van utilitzar tècniques de citometria de flux i ultraseqüenciació d'ARN per estudiar la diferenciació i viabilitat de les cèl·lules mare hematopoètiques en diferents condicions. 

Els experiments van mostrar que no només les cèl·lules mare hematopoètiques deficitàries en NFAT5 es diferencien de manera accelerada, sinó que presenten una taxa més elevada d’apoptosi o mort cel·lular, fet que provocava que el seu nombre disminuís encara més. També van bloquejar la proteïna IFNAR, el receptor al qual ha d’unir-se IFN-I per activar els mecanismes de senyalització cel·lular. Van observar que això revertia la diferenciació de les cèl·lules mare hematopoètiques deficitàries en NFAT5, tot demostrant que inhibir l'acció d'IFN-I millora la seva capacitat de regeneració.

Aquest coneixement té implicacions importants per al tractament de malalties hematològiques, com el càncer de sang. Les teràpies actuals, com el trasplantament de medul·la òssia, la radioteràpia i la quimioteràpia, són aproximacions que malmeten el teixit hematopoètic i activen senyals inflamatoris que poden comprometre a llarg termini els reservoris de cèl·lules mare. Entendre com NFAT5 protegeix les cèl·lules mare en aquestes condicions pot ser de gran utilitat per a futures millores en el tractament dels pacients hematològics. 

Referència 

Traveset L, Cerdán Porqueras V, Huerga Encabo H Dr, Avalle S, Esteve-Codina A, Fornas O, Aramburu J, Lopez-Rodriguez C. NFAT5 counters long-term IFN-I responses in hematopoietic stem cells to preserve reconstitution potential. Blood Adv. 2024 Aug 29:bloodadvances.2023011306. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011306. Epub ahead of print. PMID: 39208369.