L'ADN de les cèl·lules és una molècula molt gran, però ocupa poc espai gràcies al fet que està molt compactat formant el que s'anomena cromatina. Aquesta cromatina inclou el propi ADN, que conté la informació genètica, i les histones, proteïnes al voltant de les quals s'embolica fermament l'ADN, de forma semblant a com ho fa la llana a les bobines. Els canvis en les proteïnes de la cromatina poden dur a compactar o a descompactar la cadena d'ADN, i afectar així l'activació dels gens.

Científics de l'Institut de Recerca Contra la Leucèmia Josep Carreras i de l'Institut de Medicina Predictiva i Personalitzada del Càncer de l'Institut Germans Trias i Pujol (PMPPC-IGTP) han descobert per primera vegada un mecanisme pel qual les cèl·lules utilitzen un canvi en la composició de la cromatina per adaptar-se a les diferents necessitats d'activitat metabòlica a mesura que experimenten el procés de diferenciació. Les autores de l'estudi, que s'ha publicat a la revista Nature Structural & Molecular Biology, són Melanija Posavec Marjanovic i Sarah Hurtado-Bagès, dos estudiants del programa de doctorat en Biomedicina de la UPF.

El complex d'histones macroH2A1.1 pot unir-se als metabòlits derivats del NAD+. El NAD+ és el combustible que utilitza la cèl·lula per al funcionament tant del nucli, on es produeix la replicació de l'ADN i l'activació dels gens, com dels mitocondris, els pulmons de la cèl·lula que proporcionen energia per a tots els processos de la vida (metabolisme).

El nucli i els mitocondris es troben en compartiments cel·lulars separats. El nucli controla el genoma i del mitocondri controla el metabolisme energètic. És lògic pensar que les cèl·lules han desenvolupat, al llarg de l'evolució, estratègies per coordinar ambdues activitats, però, donada la separació dels dos orgànuls, no se sap com s'ha arribat a aquesta coordinació. El nou estudi mostra que el complex macroH2A1.1 s'uneix a un metabòlit en la superfície de l'enzim PARP, impedint la seva activitat. Els nivells alts d'activitat de PARP condueixen a un alt consum de NAD + i a nivells baixos del seu precursor i viceversa, cosa que té un efecte en els pools de precursors NAD + disponibles tant en el nucli com en les mitocòndries.

Els resultats de l'estudi assenyalen la participació del complex macroH2A1.1 en el control de l'activitat mitocondrial, en comptes de la funció habitual de les histones, que és organitzar l'ADN i regular l'activitat gènica. Aquest paper sembla ser exclusiu d'aquesta variant d'histona i de moment no es coneixen altres variants en la família d'histones que el posseeixin.

La via de PARP ha estat ben estudiada i els inhibidors de PARP s’utilitzen per tractar diverses malalties, incloent el càncer de mama. Aquest nou descobriment sobre macroH2A1.1 podria proporcionar en el futur un altre objectiu per a tractaments farmacològics més precisos.

Article de referència: Melanija Posavec Marjanović, Sarah Hurtado-Bagès, Maximilian Lassi, Vanesa Valero, Roberto Malinverni, Hélène Delage, Miriam Navarro, David Corujo, Iva Guberovic, Julien Douet, Pau Gama-Perez, Pablo M Garcia-Roves, Ivan Ahel, Andreas G Ladurner, Oscar Yanes, Philippe Bouvet, Mònica Suelves, Raffaele Teperino, J Andrew Pospisilik & Marcus Buschbeck. MacroH2A1.1 regulates mitochondrial respiration by limiting nuclear NAD+ consumption. Nature Structural & Molecular Biology (2017) doi:10.1038/nsmb.3481

Imatge 1: Nucleosome 1KX5 colour coded - Zephyris

Imatge 2: Resum esquemàtic dels resultats que mostra com NMN vincula la inhibició nuclear de PARP-1 per macroH2A1.1 al manteniment del grup mitocondrial NAD +.