El grup de recerca en descobriment de fàrmacs basats en receptors acoblats a proteïnes G del Grup de Recerca en Informàtica Biomèdica (GRIB: Institut Hospital del Mar d'Investigacions Médiques - UPF), en col·laboració amb Institut Indi de Tecnologia de Kanpur, han desxifrat com la natura ajusta la resposta de la cèl·lula humana a abundants estímuls extracel·lulars (per exemple, olor, gust, llum, hormones, etc.)

Quan una cèl·lula rep un estímul extracel·lular, inicia un procés de senyalització que pot acabar en canvis fisiològics importants. Aquest procés és iniciat per proteïnes de la membrana cel·lular conegudes com a receptors, que, en funció de l'estímul rebut, regulen la seva activitat mitjançant diferents mecanismes moleculars.

Els investigadors han estat capaços d'interpretar un dels principals mecanismes moleculars de regulació, basat en missatges codificats via diferents patrons de fosforilació. "Utilitzant assajos biofísics i bioquímics en combinació amb la més recent tecnologia de simulació computacional, hem estat capaços de desxifrar un codi de fosforilació que ajusta el comportament de la cèl·lula", explica la Dra. Jana Selent, coordinadora del grup de recerca en descobriment de fàrmacs basats en receptors acoblats a proteïnes G de l'IMIM i una de les coordinadores de l'estudi.

Els investigadors han estat capaços d'interpretar un dels principals mecanismes moleculars de regulació, basat en missatges codificats via diferents patrons de fosforilació.

L'activació dels receptors acoblats a proteïnes G (GPCRs) després de l'estimulació extracel·lular, comporta la fosforilació de la seva cua intracel·lular. Curiosament, hi ha múltiples patrons de fosforilació de la cua del receptor - cada un d'ells vinculat a una resposta de senyalització específica. Aquest codi és llegit per proteïnes conegudes com a β-arrestines. En conseqüència, les arrestines solen silenciar el receptor i modular les quinases intracel·lulars, que tenen un impacte global en el comportament de les cèl·lules relacionat amb l'expressió dels gens, la supervivència i la mort cel·lular. "Fins ara, el codi de fosforilació i la implicació de l'arrestina en desxifrar-lo eren qüestions no resoltes" explica la Dra. Selent. "Hem descobert el mecanisme molecular subjacent a com l'arrestina llegeix i tradueix un patró de fosforilació específic en una resposta cel·lular" afegeix.

Per dur a terme aquesta recerca, el Dr. Arun Shukla, de l'Institut Indi de Tecnologia de Kanpur i co-coordinador de l'estudi, i el seu grup de recerca, van dur a terme multitud d'assajos biofísics i bioquímics. Així, van aconseguir la impressionant gesta de demostrar que els codis específics de fosforilació regulen de manera diferent la funció cel·lular.

Per tal d'obtenir una perspectiva molecular d'alta resolució d'aquest procés, les simulacions computacionals del grup de la Dra. Selent van donar lloc a sorprenents coneixements pel que fa a l'estructura molecular que expliquen com actuen les arrestines. D'aquesta manera, van descobrir que els diferents codis de fosforilació indueixen a l'arrestina rotacions específiques de la seva estructura tridimensional que es tradueixen en una resposta cel·lular particular.

Aquestes troballes a nivell molecular creen noves oportunitats per replantejar els enfocaments de tractament actuals i, a més, dissenyar estratègies terapèutiques noves per malalties tan importants com el càncer o l'Alzheimer.

La senyalització induïda pels GPCRs dins de la cèl·lula està implicada en gairebé qualsevol procés fisiològic del cos humà, el que es reflecteix en el fet que més del 30% dels fàrmacs utilitzats actualment actuen sobre aquest tipus de receptors. "Per això, aquestes troballes a nivell molecular creen noves oportunitats per replantejar els enfocaments de tractament actuals i, a més, dissenyar estratègies terapèutiques noves per malalties tan importants com el càncer o l'Alzheimer", explica el Dr. Tomasz Stepniewski, que forma part del grup de recerca en descobriment de fàrmacs basats en receptors acoblats a proteïnes G.

"Ara que ja hem descobert la primera peça del trencaclosques, és a dir, com les β-arrestines són capaces de llegir diferents informacions funcionals que estan codificades en un patró de fosforilació específic a la cua terminal del receptor, podem començar a dissenyar candidats a fàrmacs que siguin capaços de (sobre)escriure codis de fosforilació per a millorar o prevenir determinades malalties", conclou la Dra. Selent.

Artícle de referència:

Hemlata Dwidevi-Agnihotri, Madhu Chaturvedi, Mithu Baidya, Tomasz Maciej Stepniewsky, Shubhi Pandey, Jagannath Maharana, Ashish Srivastava, Natarin Caengprasath, Aylin C. Hanyaloglu, Jana Selent, Arun K. Shukla. Distinct phosphorylation sites in a prototypical GPCR differently orchestrate β-arrestin interaction, trafficking, and signaling. Science Advances, September 2020. DOI: 10.1126/sciadv.abb8368.