Un estudi internacional dirigit pel Grup de Biologia de les Infeccions de la UPF mostra una via de comunicació que forma part de l’adaptació funcional a les infeccions virals cròniques.

Les infeccions per virus patògens en la majoria dels casos són resoltes pel sistema immunològic (infeccions agudes) o esdevenen cròniques i, per tant, persisteixen en l’hoste per sempre. Exemples d'aquest últim cas són les infeccions pel virus de la immunodeficiència humana (VIH) o amb els virus de l'hepatitis B i C (VHB, VHC).

Els científics dirigits per Andreas Meyerhans juntament amb altres investigadors d'Espanya, Rússia, Suïssa i Japó ara han estudiat les infeccions virals agudes i cròniques en un model de ratolí utilitzant un enfocament des de la Biologia de Sistemes. Els seus resultats apareixen en un article publicat a Genome Research.

El desenvolupament d'una infecció viral aguda o crònica és el resultat d'una resposta coordinada en el temps del sistema immunitari cap al virus invasor. Una infecció crònica sorgeix quan la resposta immune efectora disminueix per tal d’evitar la immunopatologia deguda a la presència simultània de la infecció viral i la potent resposta cel·lular, que pot induir una destrucció massiva de cèl·lules i teixits, amenaçant així la vida de l'hoste infectat. "Encara no s'entén completament com l'hoste infectat percep aquesta amenaça i com adapta la seva resposta immunitària en conseqüència", explica Jordi Argilaguet, primer autor de l'estudi.

Han estudiat les infeccions virals agudes i cròniques en un model de ratolí utilitzant un enfocament des de la Biologia de Sistemes.

"Tot i que la majoria d’estudis immunològics previs d'interaccions virus-hoste es centren en cèl·lules individuals o vies moleculars específiques, vam decidir obtenir una visió més global dels processos subjacents", agrega. Van utilitzar el model de infecció de ratolíns amb el virus de la coriomeningitis limfocítica (LCMV). Aquest model permet establir una infecció aguda o crònica i mostra característiques immunològiques que s'assemblen a les de les infeccions per VIH o hepatitis B o C en humans. En els experiments, van obtenir transcriptomes de la melsa de ratolins en diferents moments de la infecció i els van analitzar.

Les anàlisis bioinformàtiques realitzades en col·laboració amb Anna Esteve-Codina, del grup de Simon Heath (CNAG-CRG) van permetre identificar grups de gens altament coexpressats (mòduls) que representen processos biològics regulats a l'hoste en resposta a la infecció. Diversos mòduls van resultar ser específics de una infecció aguda o crònica i, per tant, representen característiques específiques de la desenvolupament de la infecció.

Un dels mecanismes clau mitjançant el qual els mecanismes immunitaris disminueixen per evitar la immunopatologia és l'esgotament de les cèl·lules T. Les cèl·lules T són un tipus de limfòcit que exerceixen un paper central en la resposta immune, gràcies a la seva capacitat per a reconèixer específicament antígens estranys i respondre a la seva presència. Després d'haver estat exposats al mateix antigen durant un llarg període de temps, han de desactivar-se per a evitar danys excessius en teixits sans.

Van identificar grups de gens altament coexpressats que representen processos biològics regulats a l'hoste en resposta a la infecció.

En paraules d’Andreas Meyerhans, professor de recerca ICREA a la UPF, “en aquest estudi, vam demostrar una atenuació de les cèl·lules monocítiques inflamatòries -que són un tipus de glòbuls blancs- abans de l'esgotament de les cèl·lules T”. Això suggereix que l'atenuació d'aquests monòcits inflamatoris ajuda a evitar el desenvolupament de fibrosi, que es desenvolupa com a conseqüència de la inflamació, en les melses dels animals amb infecció crònica.

Els autors demostren la participació d'una via de comunicació (XCL1-XCR1) entre les cèl·lules T i les cèl·lules dendrítiques de presentació creuada —que presenten antígens extracel·lulars a les cèl·lules T— en la contenció del virus durant la infecció crònica. Malgrat els diversos mecanismes supressors durant la infecció crònica, l'esgotament de les cèl·lules T efectores és només parcial i es manté certa funcionalitat de les cèl·lules T que restringeixen l'expansió del virus persistent. Els investigadors mostren aquí que aquesta via de comunicació és crítica per a mantenir aquesta resposta de les cèl·lules T.

Actualment el grup està realitzant més estudis per a aprofitar aquestes observacions en benefici de l'hoste. Reforçar la via XCL1-XCR1 amb una intervenció immunoterapèutica pot millorar la resposta immunitària. "Traslladar l'estudi als éssers humans potenciant aquests mecanismes de control immunològic sembla prometedor en la obtenció d’una curar funcional de les infeccions cròniques com la del VIH", conclou Meyerhans.

Article de referència:

Jordi Argilaguet, Mireia Pedragosa, Anna Esteve-Codina, Graciela Riera, Eric Vidal, Cristina Peligero-Cruz, Valentina Casella, David Andreu, Tsuneyasu Kaisho, Gennady Bocharov, Burkhard Ludewig, Simon Heath, and Andreas Meyerhans. Systems analysis reveals complex biological processes during virus infection fate decisions. Genome Research, May 2019. DOI: 10.1101/gr.241372.118.