Investigadors de la UPF liderats per Miguel Angel Valverde han descobert un mecanisme utilitzat pels virus per infectar les cèl·lules mitjançant la identificació de la interacció entre un canal d'ions i una helicasa d’ARN. L'estudi ha estat publicat a Nature Communications i hi han participat investigadors dels laboratoris de Fisiologia Molecular i Virologia Molecular del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut (DCEXS) de la UPF i del Departament de Bioquímica de la Universitat Autònoma de Barcelona.

Els virus tenen una capacitat molt limitada per replicar-se i depenen totalment de les proteïnes de la cèl·lula hoste per a la seva propagació. Per infectar les cèl·lules, els virus s'uneixen als receptors a la superfície de les cèl·lules diana, entren en aquestes i “segresten” la maquinària de la cèl·lula hoste per aconseguir els seus objectius. Les ARN helicases són un dels tipus de proteïnes cel·lulars que són “segrestades” pels virus per replicar-se a l'interior cel·lular. “El nostre estudi apunta al fet que un canal iònic, el TRPV4, també sembla ser segrestat pels virus en fases molt inicials de la infecció” afirma Valverde, director del Laboratori de Fisiologia Molecular de la UPF.

Els canals iònics són proteïnes de la superfície cel·lular que regulen l'entrada d'ions a través de les membranes cel·lulars. El flux d'ions a través dels canals modifica els senyals elèctrics a les cèl·lules i provoca canvis ràpids en la concentració de segons missatgers intracel·lulars, com el calci, que controlen diferents funcions cel·lulars. 

El Laboratori de Fisiologia Molecular estudia aquests canals iònics, especialment el canal d'ions TRPV4, des de principis dels anys 2000. El TRPV4 és un canal interessant perquè respon a una gran varietat d'estímuls químics i físics. Degut a aquesta variada gamma de mecanismes d'activació, el TRPV4 serveix com un sensor versàtil que permet que les cèl·lules individuals i tot l'organisme detectin canvis al seu entorn. L'equip dirigit per Valverde va publicar recentment la implicació d'aquest canal en els mecanismes de defensa de les vies respiratòries.

Van caracteritzar la importància funcional de la interacció entre TRPV4 i DDX3X i la seva rellevància en la infecció pel virus

El treball que ara es publica a la revista Nature Communications identifica la interacció entre l’helicasa de l’ARN DDX3X i el canal TRPV4. DDX3X està involucrada en gairebé tots els aspectes del metabolisme de l’ARN que ocorren tant al nucli com al citoplasma, i també és necessària per a la replicació del virus. De la mateixa manera s'ha demostrat que DDX3X es mou entre el citoplasma i el nucli, encara que els mecanismes que regulen aquest procés no es coneixen bé.

Per tant, els investigadors van caracteritzar la importància funcional de la interacció entre TRPV4 i DDX3X i si aquesta interacció tenia alguna rellevància en la infecció pel virus. "Ara hem identificat que el canal TRPV4 també és capaç de detectar la presència de proteïnes virals, la qual cosa permet l'entrada de calci a la cèl·lula i el moviment de DDX3X al nucli de la cèl·lula", explica Pau Doñate, investigador postdoctoral al Laboratori de Fisiologia Molecular i primer autor de l'article.

Virus com el Dengue, Zika o Chikungunya muten ràpidament per adaptar-se als canvis i és difícil identificar dianes virals per al tractament farmacològic.

Durant els últims anys virus emergents com el Dengue, Zika o Chikungunya, han estat responsables d'inesperades epidèmies que afecten de forma marcada a la població humana que resideix a zones endèmiques. Aquests virus d’ARN són capaços de mutar ràpidament per adaptar-se als canvis en el medi ambient, i dificulten la identificació de dianes virals per al tractament farmacològic i el control de les epidèmies.

No obstant això, com els virus depenen totalment de les proteïnes de la cèl·lula hoste per a la seva replicació, és important el descobriment de proteïnes cel·lulars i vies de senyalització necessàries per a la infecció viral que puguin ser objectius viables per desenvolupar teràpies. 

Aquest enfocament té l'avantatge de dirigir-se a les proteïnes cel·lulars que no estan subjectes a les taxes de mutació ràpides dels genomes de virus. "Precisament, la nostra troballa que la inhibició farmacològica (o mitjançant tècniques genètiques) del canal TRPV4 redueix la infecció pels virus Dengue, Zika i el virus de l'Hepatitis C, obre noves línies de recerca sobre les possibilitats terapèutiques per abordar aquestes infeccions virals", conclou Valverde.

Article de referència:

P. Doñate-Macian, J. Jungfleisch, G. Pérez-Vilaró, F. Rubio-Moscardo, A. Perálvarez-Marín, J. Diez and M.A. Valverde. The TRPV4 channel links calcium influx to DDX3X activity and viral infectivity. Nature Communications. Juny, 2018. DOI: 10.1038/s41467-018-04776-7