Totes les cèl·lules canvien constantment l’estat dels seus gens entre “encès” i “apagat”; mitjançant un procés conegut com a “canvis en l’expressió gènica”, que és clau en el desenvolupament de moltes malalties. Això vol dir que cal entendre els mecanismes que regulen els canvis en l’expressió gènica per a desenvolupar noves teràpies.

Alguns dels elements clau en aquest procés són els factors de transcripció, proteïnes que promouen l’expressió gènica. Qualsevol factor de transcripció pot alterar l’expressió de diversos gens (anomenats gens diana), però el nivell d’alteració de cadascun d’ells pot variar molt. Aquest fenomen s’anomena “resposta al factor de transcripció”.

Com a exemple d’això hi ha uns gens anomenats oncogens que promouen la progressió del càncer, els quals acostumen a estar inactivats en les cèl·lules normals. Es pot donar el cas que el seu factor de transcripció s’activi, la qual cosa incrementaria els nivells d’expressió dels oncogens. En aquest cas, la resposta al factor de transcripció d’un oncogen diana determinaria la seva capacitat per activar-se i promoure el creixement tumoral. Per tant, és crucial entendre el mecanisme biològic que explica aquesta resposta.

L'estudi demostra que totes les regions del gen diana participen en la resposta al factor de transcripció

En aquest sentit les diferents regions dels gens poden ser molt importants. La creença actual postula que els promotors codifiquen aquesta resposta, ja que són les regions dels gens diana units al factor de transcripció. Aquest model indica que l’afinitat (la força de la unió) del factor de transcripció per un promotor determina un nivell o altre d’expressió del gen diana.

Malgrat això, un nou estudi dut a terme per investigadors del grup liderat per Lucas Carey, dins el programa de Bioenginyeria de Sistemes de la UPF, suggereix un paradigma completament nou. L’article, publicat a Cell Reports i encapçalat per Miquel Àngel Schikora Tamarit, demostra que totes les regions del gen diana participen en la resposta al factor de transcripció, la qual cosa té moltes implicacions en el comportament cel·lular.

Els investigadors han fet servir una combinació de modelatge matemàtic i enginyeria genètica per a inferir el paper de diferents processos cel·lulars en aquesta resposta. Han descobert que la majoria dels gens diana poden compensar l’efecte de tenir una activitat elevada del factor de transcripció. “Això vol dir que quan un factor de transcripció està molt activat  l’increment en l’expressió del gen diana no és proporcional”, explica Miquel Àngel Schikora.

Aquest mecanisme és una manera de controlar una expressió massa elevada de gens perjudicials

L’equip del doctor Carey proposa que això revela la naturalesa de la maquinària cel·lular que habilita l’expressió gènica: proteïnes que fabriquen proteïnes a partir de gens. Quan un factor de transcripció està molt actiu és improbable que els factors de la maquinària que un gen necessita per a expressar-se també incrementin de manera proporcional. Això implica que l’expressió gènica no només depèn de l’activitat del seu factor de transcripció; està limitada per la quantitat d’altres factors necessaris en el procés de fabricar proteïnes. Per exemple, si hi ha 100 molècules de factor de transcripció actiu en una cèl·lula s’esperaria una producció de 100 proteïnes del gen diana. Això no és cert si només hi ha 10 factors de la maquinària disponibles, ja que resultaria en l’expressió de 10 proteïnes del gen diana. Aquest model de limitació explica la resposta al factor de transcripció per la majoria de gens.

L’estudi també demostra que aquest mecanisme és clau per a un comportament cel·lular normal, ja que és una manera de controlar una expressió massa elevada de gens perjudicials. “Això obre un nou paradigma per entendre com funciona la regulació de l’expressió gènica, essencial per a entendre la biologia de qualsevol organisme viu. A més, l’estudi exemplifica com les aproximacions quantitatives poden ser molt útils per a entendre els sistemes biològics”, conclou Lucas Carey.

Aquest estudi ha estat finançat pel Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) i el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (BFU2015-68351-P), AGAUR (2014SGR0974 and 2017SGR1054) i el Unidad de Excelencia María de Maeztu, funded by MINECO (MDM-2014-0370).

Article de referència:

Miquel Àngel Schikora-Tamarit, Guillem Lopez-Grado i Salinas, Carolina Gonzalez Navasa, Irene Calderon, Xavi Marcos-Fa, Miquel Sas, Lucas Carey. Promoter activity buffering reduces the fitness cost of misregulation. Cell Reports. 2018. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.059.