La inflamació és una resposta de defensa de l'organisme davant agressions, però quan persisteix pot ser perjudicial i fins i tot predisposar al càncer. Per això és crucial entendre bé la relació entre inflamació i càncer. Un grup d'investigadors del Centre Nacional d'Investigacions Oncològiques (CNIO), liderat per Francisco Real, catedràtic del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut (DCEXS) de la UPF, ha descobert ara un vincle inesperat entre els dos processos: en el pàncrees, un dels gens que augmenta el risc de desenvolupar càncer de pàncrees s'ocupa també de controlar la inflamació en el teixit normal. Aquesta troballa implica "un important canvi conceptual", explica Francisco Real, cap del Grup de Carcinogènesi Epitelial del CNIO, que a més d'ajudar a entendre l'origen dels tumors suggereix noves estratègies per millorar la prevenció del càncer de pàncrees.

El treball s'ha publicat el 14 de febrer a la revista Nature, que a més ho comenta en la seva secció de News and Views.

El canvi de paradigma que implica aquest resultat té a veure amb el concepte mateix d'inflamació. En general la inflamació es considera una resposta defensiva que la cèl·lula organitza partint de zero quan hi ha una agressió externa, però els investigadors la veuen ara com "un mecanisme de defensa que la cèl·lula manté inactivat, inhibit, llevat que li faci falta", afirma Real. El que demostra el nou resultat és que en el teixit sa la cèl·lula compta amb mecanismes específics de control que suprimeixen la inflamació.

Amb aquest canvi conceptual com a punt de partida, s'ha descobert a més que, almenys en el pàncrees, els mecanismes moleculars implicats en les funcions normals del teixit sa, com la diferenciació cel·lular, són també els que suprimeixen la inflamació. És a dir, mantenir la inflamació sota clau és l'habitual, i es porta a terme mitjançant mecanismes moleculars implicats en el funcionament normal de la cèl·lula.

Aquests resultats ajuden a entendre altres treballs previs dels mateixos investigadors, en què utilitzant models de ratolí havien observat que quan s'elimina el mecanisme que suprimeix la inflamació en les cèl·lules pancreàtiques, el teixit es torna més propens a desenvolupar un càncer induït per mutacions en el gen KRAS -un gen clau en els tumors de pàncrees-.

"Veiem que quan les cèl·lules no es diferencien correctament es produeix un estat de pre-inflamació, i sabem que en aquest context les cèl·lules són més sensibles a mutacions en KRAS; és com si les cèl·lules es col·locaran en una graella de sortida per a la inflamació i el càncer", explica Real.

El mecanisme que controla la inflamació és un gen anomenat NR5A2. Els investigadors han estudiat a fons la seva funció en ratolins i després han comprovat que els resultats són extrapolables a humans.

Com explica Real, "en ratolins, quan hi ha nivells normals de NR5A2 se suprimeixen els fenòmens inflamatoris, mentre que quan els nivells de NR5A2 baixen, llavors s'activen programes inflamatoris i augmenta el risc de desenvolupar càncer de pàncrees; en humans, els individus que tenen nivells baixos d'aquest mateix gen en el pàncrees mostren un estat de pre-inflamació molt semblant al que vam detectar en ratolins".

No és casual que l'interruptor de la inflamació sigui NR5A2, atès que en humans s'han identificat ja variants d'aquest gen que augmenten el risc de càncer de pàncrees. Són variants freqüents en la població; portar-les no és suficient per generar càncer de pàncrees, però ara se sap que disparen les etapes inicials de la inflamació i augmenten el risc si concorren a més altres circumstàncies, com mutacions en KRAS.

Això encaixa molt bé amb el que s'observa a la clínica: el càncer de pàncrees amb freqüència ocorre en pacients amb predisposició genètica, mutacions en el gen KRAS i amb pancreatitis -una inflamació de l'pàncrees-.

Als investigadors se'ls obren ara dues noves vies d'avanç. Una és determinar si l'existència d'un vincle genètic entre inflamació i càncer es dóna també en altres òrgans, a més del pàncrees; l'altra és tractar d'aplicar el nou coneixement a la prevenció del càncer de pàncrees, que és avui dia un dels càncers de pitjor pronòstic en part a causa del seu diagnòstic tardà.

Els investigadors creuen que detectar els estadis inicials de la inflamació permetria disposar d'útils senyals d'alerta. Però per això necessiten poder detectar aquests senyals en una simple anàlisi de sang: "No es pot biopsiar el pàncrees com altres teixits més fàcilment accessibles; tractarem de detectar l'estat preinflamatori en sang, primer en ratolins i després en humans", diu Real.

Aquest treball ha estat finançat pel Ministeri d'Economia, Indústria i Competitivitat, l'Institut de Salut Carlos III, el Setè Programa Marc de la Unió Europea, Worldwide Cancer Research, el Fons d'Investigacions Sanitàries (FIS), EUPancreas COST Action, el Intramural Research Program dels Instituts Nacionals de Salut dels EUA (NIH), l'Institut Nacional del Càncer dels EUA, la Fundació Europea de la Ciència (ESF), la Fundació Juegaterapia i l'Associació Espanyola Contra el Càncer.

Treball de referència:

Isidoro Cobo, Paola Martinelli, Marta Flández, Latifa Bakiri, Mingfeng Zhang, Enrique Carrillo-de-Santa-Pau, Jinping Jia, Víctor J. Sánchez-Arévalo Lobo, Diego Megías, Irene Felipe, Natalia del Pozo, Irene Millán, Liv Thommesen, Torunn Bruland, Sara Olson, Jill Smith, Kristina Schoonjans, William R. Bamlet, Gloria M Petersen, Núria Malats, Laufey T Amundadottir, Erwin F. Wagner, Francisco X Real. Transcriptional regulation by NR5A2 links differentiation and inflammation in the pancreas. (Nature 2018). DOI: 10.1038/nature25751