Vés enrere La Real World Evidence en los procesos de autorización de la EMA. Entre el avance y la necesidad de estandarización

La Real World Evidence en los procesos de autorización de la EMA. Entre el avance y la necesidad de estandarización

Outcomes Research

15.06.2022

 

Flynn R, Plueschke K, Quinten C, Strassmann V, Duijnhoven RG, Gordillo-Marañon M, Rueckbeil M, Cohet C, Kurz X. Marketing Authorization Applications Made to the European Medicines Agency in 2018-2019: What was the Contribution of Real-World Evidence? Clin Pharmacol Ther (2022), 111(1):90-97.

Resumen

La información derivada de datos del mundo real (Real World Data; RWD) recopilados de forma rutinaria se ha utilizado durante mucho tiempo para apoyar la toma de decisiones regulatorias sobre la seguridad de los medicamentos. Más recientemente, se ha comenzado a utilizar para dar soporte a las solicitudes de autorización de comercialización (Marketing Authorization Applications, MAA), pero la información sobre el uso y los tipos de esta evidencia del mundo real (Real World Evidence; RWE), tal y como se envía a los reguladores, es muy escasa.

En este trabajo, los autores usan recursos de la European Medicines Agency (EMA) para describir las características de la información RWE incluida en las nuevas MAA y nuevas extensiones de indicación (Extension of Indication; EOI) para productos previamente autorizados, presentadas a la EMA en 2018 y 2019.

Para MAA, 63 de 158 productos (39,9%) contenían información RWE, con un total de 117 estudios (en un 31,7%, los datos RWE se habían recogido previamente a la autorización). Las fuentes de datos más frecuentes fueron registros (60,3 %) y datos hospitalarios (31,7 %) y respaldaban aspectos de seguridad (87,3 %) y eficacia (49,2 %). El diseño más empleado fue el de cohortes (88,9 %).

Para EOI, 28 de 153 productos (18,3%) contenían información RWE (36 estudios), en un 57,1% realizados previamente a la EOI. Las fuentes de RWE fueron los registros (35,6%) y datos hospitalarios (27,0%). La RWE se utilizó típicamente para respaldar la seguridad (82,1 %) y la eficacia (53,6 %). Los estudios de cohortes fueron el diseño de estudio más utilizado (87,6%).

Los autores concluyen que existe un uso generalizado de la RWE para respaldar la evaluación de MAA y EOI presentados a la EMA y sugieren áreas que requieren más investigación.

Comentario

Aunque existen diferentes definiciones 1, en el contexto regulatorio se entiende por Real World Evidence la información derivada de una amplia variedad de datos recopilados rutinariamente (RWD) de fuentes diferentes a los ensayos clínicos convencionales 2.

El regulador europeo utiliza, desde hace décadas y sin complejos, los RWD en las decisiones de seguridad postautorización 3. Pero el uso de esta misma fuente en las decisiones de autorización (eficacia y eficacia comparativa, además de seguridad) ha venido lastrado por pomposos debates “RWE vs. Clinical trials” 4,5,6.

Los ensayos clínicos aleatorizados (randomized clinical trials; RCT), por su capacidad de evitar sesgos de selección en la asignación del tratamiento, son, sin duda, el gold standard de los estudios de eficacia 7. Su establecimiento por las agencias reguladoras, en la segunda mitad del pasado siglo, como referencia fundamental para la autorización de comercialización de medicamentos fue un avance extraordinario para la salud humana. Y, también, para el desarrollo de la moderna industria farmacéutica.  

Pero no siempre es posible (o éticamente aceptable) realizar RCT, los RCT no siempre son informativos de la efectividad de un medicamento en población real (exclusión de embarazadas, niños, ancianos, pacientes con otros tratamientos, etc.). Otras veces requerirían demasiado tiempo o tamaños muestrales prohibitivos (en seguridad, en tratamientos preventivos) o, simplemente, hay escasos incentivos para su realización (tratamientos fuera de patente o con escaso retorno esperado).

Y, sobre todo, no es realista pensar que podemos disponer de ensayos de eficacia comparativa (head- to-head RTC) para cada medicamento en cada indicación, con suficiente poder para analizar cada endpoint relevante (no solo surrogate endpoints), en combinación con otros tratamientos para otras comorbilidades, en cada subgrupo relevante de candidatos, y que aproximen la práctica “real” en adecuación y adherencia.

El siglo XXI trajo otros cambios. Nuevos sistemas de información sanitaria, con un incremento extraordinario en la cantidad –y calidad– de los datos disponibles para su análisis (para dar el salto del dato a la información, de los RWD a la RWE), con identificadores personales únicos que los transforman en sistemas de información poblacionales, y con nuevos –y mucho más sofisticados– diseños de estudio (target trial) y de análisis estadístico. También, el interés por el desarrollo de tratamientos personalizados. En muchos casos, en grupos de pacientes tan reducidos –bien por la escasa incidencia de la enfermedad (ej.: enfermedades raras8), bien porque los biomarcadores moleculares ha permitido diferenciar subgrupos con diferente repuesta en una misma enfermedad (ej.: oncología 9)– que dificultan notablemente el desarrollo de RTC convencionales.

La EMA, como muestra el estudio comentado 10 y algún otro 11, y también las agencias reguladoras de otros países 12,13,14,15, andan poniéndose al día con la incorporación de los RWD para las nuevas MAA y EOI. Incorporándolos ya en la toma de decisiones y, también, avanzando en los requerimientos para estos estudios 16.  No es un tema menor 17. La RWE deriva de estudios complejos, con sesgos evitables 18 y, como recientemente mostraba la publicación en prestigiosas revistas de estudios más que dudosos 19,20, fácilmente manipulables y difíciles de evaluar 21,22.

El encaje definitivo en los procesos regulatorios de autorización de nuevos medicamentos o nuevas indicaciones depende mucho de su estandarización 23. Los estudios RWE necesitan guías y estándares, como también los necesitaron en su día los RTC. Quizás incluso normas de buena práctica. En este proceso, previsiblemente y quizás con alguna excepción, se impondrán los diseños new user active comparator y se exigirá una mayor validación de los datos de origen.  También, más trasparencia, consistencia en entornos diferentes y reproducibilidad 24.

La explosión de estudios RWE que han analizado la efectividad y seguridad de las vacunas frente a la Covid, generando información en embarazadas, en ancianos, en inmunocomprometidos, en grupos de pacientes con todo tipo de comorbilidades, etc., son un ejemplo del potencial de la RWE 25. Nunca habíamos tenido tanta información sobre una vacuna y su efectividad y seguridad en cada subgrupo. Nunca habíamos detectado efectos adversos que se producen en 1 de cada 100.000 administraciones.

La RWE ha venido para quedarse y para ganar peso específico en las autorizaciones de comercialización, más allá de los estudios de seguridad y en enfermedades raras. No tanto a competir con los ensayos, como a generar nuevas evidencias, adicionales y complementarias, a las que previamente teníamos 26. También a jugar un papel importante en el establecimiento del precio de los medicamentos: la medicina de precisión va a necesitar precios de precisión 27. Pero eso es ya otra historia y ya la abordaremos en otra ocasión.

 

Salvador Peiró

Junio, 2022.

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