Un equipo internacional dirigido por los investigadores de la UPF David Andreu y Rafael Maldonado ha desarrollado una familia de péptidos que permite que el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), componente principal de Cannabis sativa, combata el dolor en ratones, sin efectos secundarios. El estudio, publicado en Journal of Medicinal Chemistry, lo han realizado junto a investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona, la Universidad de Barcelona y la Universidad de Lisboa.

Actualmente, existen dos tipos principales de analgésicos que se prescriben en función de la severidad del dolor. Para tratar el dolor leve suelen utilizarse antiinflamatorios no esteroideos (AINES, como el ibuprofeno o el paracetamol), mientras que para el dolor severo se utilizan opiáceos que, aunque efectivos, tienen un importante potencial adictivo. Entre esos extremos, existe una ventana terapéutica que no está cubierta: no disponemos de fármacos seguros y eficaces para abordar cuadros de dolor crónico moderado, ni de tipo neuropático (como los provocados por lesiones nerviosas durante la diabetes o el herpes). Es ahí donde los fármacos derivados del cannabis tienen oportunidad de brindar alivio, pero su uso terapéutico está limitado por sus efectos secundarios, que afectan de manera importante a la memoria y otras funciones cognitivas.

Los ratones tratados conjuntamente con THC y el péptido optimizado obtuvieron los beneficios del THC para aliviar el dolor y mostraron también una mejor memoria en comparación con los tratados solo con THC.

El THC produce analgesia mediante su unión a los receptores cannabinoides de tipo 1 (CB₁). Sin embargo, estos receptores interaccionan con el receptor de serotonina 5HT_2A, y dicha interacción produce los problemas en la memoria en presencia de THC. Para abordar este problema es necesario evitar la interacción de los dos receptores, y para ello, científicos del Grupo de Investigación en Proteómica y Química de Proteínas y el Laboratorio de Neurofarmacología-Neurophar de la UPF han diseñado y producido péptidos que interrumpen la interacción entre los dos receptores, de manera que el THC pueda disminuir el dolor sin activar el receptor de serotonina.  

En un estudio previo, cuando los investigadores inyectaron un péptido en el cerebro de los ratones, disminuyeron los problemas de memoria causados ​​por el THC. Basándose en simulaciones de dinámica molecular y estrategias actuales de química farmacéutica, los investigadores han optimizado el prototipo original desarrollando un péptido más pequeño, con una elevada estabilidad, que permite la administración oral al tiempo que aumenta su capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica para acceder y actuar sobre las células del cerebro. 

Los resultados sugieren que el péptido optimizado es un candidato ideal para reducir los efectos secundarios cognitivos del tratamiento del dolor con derivados del cannabis.

Después de administrar el péptido a ratones por vía oral, junto con una inyección de THC, evaluaron el umbral del dolor y la capacidad de memoria. Los ratones tratados conjuntamente con THC y el péptido optimizado obtuvieron los beneficios del THC para aliviar el dolor y mostraron también una mejor memoria en comparación con los tratados solo con THC. “Nuestros resultados sugieren que el péptido optimizado es un candidato ideal para reducir los efectos secundarios cognitivos del tratamiento del dolor con derivados del cannabis”, indica Rafael Maldonado, catedrático de Farmacología del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la UPF.

“Vistos los resultados obtenidos hasta ahora, el equipo está motivado para avanzar en el desarrollo de este prometedor candidato descubierto”, explica David Andreu, catedrático de Química de la UPF.

“El programa Innovalora nos permitirá financiar parcialmente el experimento de prueba de concepto en dolor crónico que necesitamos para asegurar la participación de inversores en el proyecto”, comenta Maria Gallo, cuya tesis doctoral en el grupo de Proteómica y Química de Proteínas del DCEXS la UPF recapitula buena parte del trabajo experimental del proyecto.

“Prevemos el uso del péptido en combinación con THC como el primer medicamento aprobado por la EMA / FDA para el tratamiento del dolor crónico”, concluye Rafael Maldonado.

Estos resultados han supuesto la base para la solicitud de una patente internacional que se espera poder transferir al sector farmacéutico, una vez completados los experimentos de validación preclínica y clínica que requiere la normativa en materia de fármacos. 

Financiación

El trabajo ha contado con el apoyo del Programa Marie Skłodowska-Curie Research and Innovation Staff Exchange, el Ministerio de Economía e Innovación, la Fundación La Caixa y, ahora, con el programa Innovalora de la UPF.

Artículo de referencia

Gallo M et al. Orally Active Peptide Vector Allows Using Cannabis to Fight Pain While Avoiding Side Effects. Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00484.