Un estudio científico revela que la proteína NFAT5 protege los reservorios de células madre hematopoyéticas frente al daño causado por respuestas inflamatorias prolongadas al limitar el desgaste de las células madre hematopoyéticas causado por el IFN-I. Este descubrimiento podría mejorar tratamientos contra la leucemia y preservar la capacidad de regeneración a largo plazo de estas células, indispensables para la producción de sangre. La investigación, publicada en la revista Blood Advances, ha sido dirigida por Cristina López-Rodríguez y Jose Aramburu, investigadores del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra. López-Rodríguez, Aramburu y su equipo han dado un importante paso adelante en la comprensión de cómo las células madre hematopoyéticas responden al estrés prolongado. “Hemos sido muy afortunados por la gran capacidad de observación, inteligencia y dedicación de investigadores excelentes de nuestro equipo, y también por contar con colaboradores de enorme calidad como el servicio de citometría de la UPF-CRG y el equipo de bioinformáticos de Anna Esteve en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG)”, aseguran los investigadores. 

Las células madre hematopoyéticas residen principalmente en la médula ósea y se encargan de producir todos los tipos de células sanguíneas, incluyendo las responsables de la defensa inmunitaria, en un proceso llamado “diferenciación”. Sin embargo, esta es una capacidad limitada, y señales inflamatorias como el IFN-I, producidas en condiciones de estrés, impulsan una diferenciación excesiva y la consecuente disminución de células madre hematopoyéticas. Según comentan los investigadores, “este estudio revela que NFAT5 limita los efectos del IFN-I durante el estrés hematopoyético prolongado, ayudando a mantener un reservorio adecuado de células madre a largo plazo”. 

Los experimentos: ¿qué pasa cuando eliminas NFTA5 o el receptor de IFN-I?

Los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente para eliminar NFAT5 específicamente en las células madre hematopoyéticas y los expusieron a distintas condiciones de estrés. Realizaron trasplantes competitivos o seriados y utilizaron técnicas de citometría de flujo y ultra-secuenciación de ARN para estudiar la diferenciación y viabilidad de las células madre hematopoyéticas bajo diferentes condiciones. 

Los experimentos mostraron, no solo que las células madre hematopoyéticas deficientes en NFAT5 se diferencian de manera acelerada, sino que presentan una mayor tasa de apoptosis o muerte celular, lo que hacía que su número disminuyese aún más. También bloquearon la proteína IFNAR, el receptor al cual debe unirse IFN-I para activar los mecanismos de señalización celular, y observaron que esto revertía la diferenciación de las células madre hematopoyéticas deficientes en NFAT5, mostrando que inhibir la acción de IFN-I mejora su capacidad de regeneración.

Este conocimiento puede tener implicaciones importantes para el tratamiento de enfermedades hematológicas, como el cáncer de sangre. Las terapias actuales, como el trasplante de médula ósea, la radioterapia y la quimioterapia, son aproximaciones que dañan el tejido hematopoyético y activan señales inflamatorias que pueden comprometer a largo plazo a los reservorios de células madre. Entender cómo el NFAT5 protege a las células madre bajo estas condiciones puede ser de utilidad para futuras mejoras en el tratamiento de los pacientes hematológicos.

Referencia:

Traveset L, Cerdán Porqueras V, Huerga Encabo H Dr, Avalle S, Esteve-Codina A, Fornas O, Aramburu J, Lopez-Rodriguez C. NFAT5 counters long-term IFN-I responses in hematopoietic stem cells to preserve reconstitution potential. Blood Adv. 2024 Aug 29:bloodadvances.2023011306. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011306. Epub ahead of print. PMID: 39208369.