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Descubren un mecanismo que limita el interferón en respuestas inmunitarias

Descubren un mecanismo que limita el interferón en respuestas inmunitarias

El estudio, liderado por Cristina López-Rodríguez y Jose Aramburu, muestra que el factor de transcripción NFAT5, que induce múltiples mediadores inflamatorios, en cambio reprime a los interferones de tipo I. 

18.12.2019

Imatge inicial

Investigadores del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la UPF han descubierto una nueva vía que controla las respuestas inmunitarias de tipo interferón. El factor de transcripción NFAT5, que induce múltiples mediadores inflamatorios, sin embargo reprime a los interferones de tipo I. 

El estudio, liderado por Cristina López-Rodríguez y Jose Aramburu ha sido publicado en el Journal of Experimental Medicine. Es fruto de una colaboración entre los grupos de investigación del DCEXS Proteínas NFAT y Respuesta Inmunitaria, coordinado por Cristina López-Rodríguez y Jose Aramburu, y Respuesta Inmunitaria y Biología de la Infección, coordinado por Andreas Meyerhans.

NFAT5 reprime la vía del interferón de tipo I mediante un mecanismo en el primer nivel de regulación que es posible, evitando su expresión.

Los interferones son un grupo de proteínas producidas por nuestras células como respuesta al ataque de patógenos como los virus o de células tumorales. Cuando una célula es infectada por virus secreta interferones, y así activa defensas antivirales en las células cercanas. Aunque el interferón es clave en la protección contra patógenos, su exceso puede ocasionar enfermedades inflamatorias y autoinmunes, por eso su correcta regulación es muy importante.

En estudios anteriores se había descrito que el factor de transcripción NFAT5 favorece la expresión de numerosos genes inflamatorios. Ahora, este nuevo trabajo muestra que NFAT5 reprime la vía del interferón de tipo I mediante un mecanismo en el primer nivel de regulación que es posible, evitando su expresión.

Como el interferón es uno de los principales reguladores de las respuestas antivirus, se estudiaron infecciones virales in vitro e in vivo en modelos de ratón. Los ratones knock out de NFAT5, es decir, que no tenían este factor de transcripción, producían más interferón y controlaban mejor la carga viral, por lo que en su cuerpo se desarrollaba un menor número de virus. Por lo tanto, no tener el NFAT5 en este contexto parece una ventaja.

“Pero también estudiamos otros procesos in vivo donde un exceso de interferón puede ser perjudicial, como en el mantenimiento de la reserva de células madre”, explica Hector Huerga Encabo, primer autor del artículo. Las células madre hematopoyéticas necesitan estar en quiescencia porque si se activan demasiado, por ejemplo, en las infecciones crónicas, la reserva de estas células se acaba agotando. Así, el exceso de interferón producido por las células que carecen de NFAT5 causa una sobreactivación de células madre hematopoyéticas, lo que permite inferir que NFAT5 contribuye a preservar su función.

NFAT5 és una eina molt útil per a permetre que responguem als virus fins a un nivell tal que no comprometi altres funcions importants del nostre organisme.

Tenemos un sistema que controla que las respuestas de interferón no sean excesivas y que haya un término medio. A lo largo de nuestra vida pasaremos por muchas infecciones y producir demasiado interferón cada vez que respondemos a ellas podría agotar la reserva de células madre hematopoyéticas. “Ahora sabemos que NFAT5 es clave para asegurar esta regulación tan precisa”, detalla Hector Huerga Encabo. “En la inmunología hay muchos casos en los que es necesario que la respuesta tenga un freno para evitar que ésta sea excesiva. De este modo, estamos protegidos frente a las enfermedades causadas por la sobreproducción de mediadores inflamatorios”, añade.

Un mecanismo conservado evolutivamente

“A partir de los experimentos que hemos realizado en ratones y sistemas celulares humanos, proponemos que este es un mecanismo conservado entre las dos especies”, detalla Cristina López-Rodríguez. “De hecho, la región crítica del gen de interferón beta que controla NFAT5 también está muy bien conservada en el resto de mamíferos”, agrega. Esto ilustra cómo la evolución ha moldeado las respuestas a patógenos para asegurar su eficacia a la par que minimiza sus efectos adversos “NFAT5 es una herramienta muy útil para permitir que respondamos a los virus hasta un nivel tal que no comprometa otras funciones importantes de nuestro organismo”, concluye Jose Aramburu.

En el estudio también han colaborado investigadores de la Universidad de Barcelona, la Virginia Commonwealth University, la Universidad CEU San Pablo y el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas.

Artículo de referencia

Hector Huerga Encabo, Laia Traveset, Jordi Argilaguet, Ana Angulo, Estanislao Nistal-Villán, Rahul Jaiswal, Carlos R. Escalante, Christos Gekas, Andreas Meyerhans, Jose Aramburu, Cristina López-Rodríguez; The transcription factor NFAT5 limits infection-induced type I interferon responses. J Exp Med 2 March 2020; 217 (3): e20190449.DOI: 10.1084/jem.20190449

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