Investigacions recents revelen com les cèl·lules del nostre cos produeixen mucines – el principal component del moc -, que protegeix el nostre intestí i les vies respiratòries dels patògens, toxines i al·lèrgens. La ciència ja ha relacionat els defectes en la secreció de mucines amb malalties en les vies respiratòries i al còlon, com ara l’asma, o la colitis ulcerosa. Ara, científics del Centre de Regulació Genòmica (CRG) en col·laboració amb investigadors de la Universitat Pompeu Fabra, revelen com les cèl·lules controlen la quantitat de mucines que secreten. Una troballa que podria resultar una nova via per a tractar diverses malalties relacionades amb les mucines. 

Aquesta troballa podria resultar una nova via per a tractar diverses malalties relacionades amb les mucines.

Les cèl·lules produeixen mucines a un ritme constant i, quan es troben exposades a un al·lergen o patogen, produeixen ràpidament més mucines de cop. La secreció de mucines en tots dos casos, ràpid i lent, està controlada pel calci. Els investigadors del CRG Gerard Cantero-Recasens i Vivek Malhotra es preguntaven com les cèl·lules normals secreten la quantitat i qualitat adequades de mucines. El seu objectiu final era poder dissenyar procediments per tal de corregir defectes en la secreció d’aquestes mucines en malalties on se’n produeixen massa o massa poques, com ara l’asma, la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), la malaltia de Crohn o el càncer colorectal. Per part de la UPF, ha participat a l'estudi Miguel Angel Valverde, investigador principal del laboratori de Fisiologia Molecular. 

Les seves dades publicades recentment en les revistes eLife i Journal of Biological Chemistry, revelen dues proteïnes anomenades TRPM4 i NCX que treballen plegades per controlar la secreció de mucines tant en cèl·lules sanes com en cèl·lules derivades de pacients amb fibrosi quística. Els investigadors també han identificat una tercera proteïna anomenada KChIP3 que capta els nivells de calci en les cèl·lules sanes per alliberar mucines, quelcom crucial per mantenir la densitat i el gruix de moc necessaris en el còlon.  Això significa que les cèl·lules tenen mitjans per controlar quanta mucina produeixen en funció de les seves necessitats. Així, poden produir grans quantitats de moc quan hi ha presència d’al·lèrgens o patògens o bé alliberar-ne la mida justa i de forma constant només per preservar la capa mucosa.

Les cèl·lules tenen mitjans per controlar quanta mucina produeixen en funció de les seves necessitats.

“Primer, vam fer un cribratge genòmic i vam identificar 25 proteïnes implicades en la secreció de mucines en cèl·lules de càncer de còlon,” explica l’investigador post doctoral Gerard Cantero-Recasens. “Vam descobrir que un grup d’aquestes proteïnes es troba a la superfície de les cèl·lules per controlar l’entrada de calci, que al seu torn, controla l’alliberament ràpid de mucines. També vam identificar un sensor de calci dins les cèl·lules, la proteïna KChIP3, que controla la secreció basal de mucines, que és crucial per mantenir la capa òptima de mucines en les mucoses. Si aquest sensor intern no funciona correctament, les cèl·lules de càncer de còlon alliberen mucines massivament.”

I afegeix: “Ens va sorprendre aquest descobriment. No esperàvem que les cèl·lules utilitzessin diferents fonts de calci – a l’interior i a l’exterior de la cèl·lula – per controlar la secreció de mucines”. Un altre apunt sorprenent és com funciona el sensor que controla la secreció basal de mucines. “Actua com un fre, evitant l’alliberament de mucines. En l’estudi amb ratolins sense el sensor KChIP3 tenien una capa més densa de mucosa al còlon. Aquesta proteïna podria ser una nova diana terapèutica per a possibles tractaments en malalties amb nivells més alts o més baixos de mucines”, conclou.

Abordant una mateixa molècula implicada en la secreció de mucines es podrien tractar malalties respiratòries com l’asma o l’MPOC així com patologies associades al còlon.

Estudiant diferents tipus de cèl·lules, l’equip va descobrir que el procés que les cèl·lules utilitzen per controlar la secreció de mucines en resposta a un estímul és el mateix en les vies respiratòries i en el còlon. “Aquest és un descobriment molt emocionant perquè significa que abordant una mateixa molècula implicada en la secreció de mucines podríem tractar malalties respiratòries com l’asma o l’MPOC així com patologies associades al còlon”, explica l’investigador.

En aquest sentit, l’equip liderat pel professor d’investigació ICREA al CRG Vivek Malhotra, col·labora amb investigadors de l’Hospital Del Mar i l’IMIM per identificar si les mucines i les proteïnes implicades en la secreció de mucines tenen alguna alteració a nivell genètic en pacients amb malalties en vies respiratòries i còlon. També estan treballant per trobar elements químics que puguin anar adreçats a controlar aquestes vies de secreció de mucines. Totes dues aproximacions, la genètica i la química, podrien esdevenir noves vies per detectar i controlar la progressió de l’asma, l’MPOC, la síndrome de l’intestí irritable o el càncer colorectal.

Articles de referència:

Cantero-Recasens, G., Butnaru, C. M., Valverde, M. A., Naranjo, J. R., Brouwers, N., and Malhotra, V. (2018) KChIP3 coupled to Ca2+ oscillations exerts a tonic brake on baseline mucin release in the colon. Elife. 10.7554/eLife.39729

Cantero-Recasens, G., Butnaru, C. M., Brouwers, N., Mitrovic, S., Valverde, M. A., and Malhotra, V. (2018) Sodium channel TRPM4 and sodium/calcium exchangers (NCX) cooperate in the control of Ca2+-induced mucin secretion from goblet cells. J. Biol. Chem. 10.1074/jbc.RA117.000848