Identifican nuevos genes que modulan la toxicidad de la proteína β-amiloide, responsable de causar la enfermedad de Alzheimer
Identifican nuevos genes que modulan la toxicidad de la proteína β-amiloide, responsable de causar la enfermedad de Alzheimer
En el estudio liderado desde el Laboratorio de Fisiología Molecular de la UPF, se han identificado 238 genes reguladores de la enfermedad de Alzheimer, donde destaca Surf4, que contribuye a la enfermedad alterando la regulación del calcio dentro de la célula.
Un estudio internacional liderado desde el Laboratorio de Fisiología Molecular del departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la UPF identifica nuevos genes que modulan la toxicidad de la proteína β-amiloide, responsable de causar la enfermedad de Alzheimer. Combinando técnicas de biología molecular, genómica y bioinformática se han identificado 238 genes protectores o activadores frente a la enfermedad de Alzheimer. Entre ellos destaca el gen Surf4, que está involucrado en el control del calcio intracelular y, mediante el aumento de la toxicidad de la proteína β-amiloide, contribuye a la enfermedad.
La investigación se ha realizado gracias al apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación, las ayudas FEDER, el Instituto Español de Salud Carlos III, ERANET y la Fundación QUAES a través de la cátedra QUAES-UPF de Biomedicina e Ingeniería Biomédica.
Cada año, en el mundo se diagnostican 10 millones de nuevos casos de demencia. De estos, 7 de cada 10 se deben a la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se desarrolla con la edad, cuando la proteína β-amiloide -una proteína de pequeño tamaño secretada por las neuronas- comienza a plegarse mal y agregarse dentro del cerebro teniendo un efecto neurotóxico. Por el momento no existe un tratamiento efectivo para evitar la agregación y neurotoxicidad de la proteína β-amiloide.
En el estudio publicado en el International Journal of Molecular Sciences, han identificado, en levaduras, 238 genes, similares a los de los humanos, que regulan la enfermedad de Alzheimer. De estos, 81 aumentan la toxicidad de la proteína β-amiloide y 157 son protectores ante esta toxicidad celular.
Mediante un análisis bioinformático se ha visto que la mayoría de los 238 genes identificados intervienen, en la actividad mitocondrial, la traducción de proteínas y la regulación del calcio intracelular. En este último proceso, donde están implicados gran parte de los genes identificados, destaca el gen Surf4, cuya proteína regula la entrada de calcio en el interior de la célula y ha resultado aumentar la toxicidad de la proteína β-amiloide, contribuyendo a la enfermedad de Alzheimer.
“El calcio es uno de los mensajeros más importantes que trasladan información del exterior hacia dentro de las células. Cuando se sobreexpresa la proteína Surf4, que impide la entrada de calcio, las neuronas no pueden funcionar y se vuelven muy sensibles a la toxicidad amiloidal”
Según explica el coordinador del estudio, Francisco J. Muñoz, “el calcio es uno de los mensajeros más importantes que trasladan información del exterior hacia dentro de las células. Interviene en casi todas las funciones celulares. Por esto cuando se sobreexpresa la proteína Surf4, que impide la entrada de calcio y aborta los procesos celulares dependientes de él, las neuronas no pueden funcionar y se vuelven muy sensibles a la toxicidad amiloidea”.
La identificación de SURF4 como acelerador del daño por toxicidad de la proteína β-amiloide, abre las puertas a identificar nuevas dianas terapéuticas que regulen la toxicidad amiloidea en la enfermedad de Alzheimer.
Para identificar los genes que regulan la enfermedad de Alzheimer, se ha analizado una colección de 5.154 mutantes de la levadura Saccharomyces cerevisiae -que comparten una gran similitud con el genoma de los humanos- a los que se les ha eliminado la expresión de un gen. Cada uno de estos mutantes, se han cruzado con otras levaduras de la misma cepa que sobreexpresan la proteína β-amiloide humana y se ha analizado la viabilidad de estas células a lo largo de varios días. Además, se ha hecho un análisis de minería de textos para identificar otros genes relacionados con la regulación de la toxicidad de la proteína β-amiloide.
En este trabajo también han participado los investigadores del departamento MELIS, Pol Picón-Pagès, Mònica Bosch-Morató, Laia Subirana, Francisca Rubio-Moscardó, Biuse Guivernau, Hugo Fanlo-Ucar, Víctor Herrera-Fernández, Rubén Vicente, José M.Fernández-Fernández, Jordi García-Ojalvo, Baldomero Oliva, Francesc Posas y Eulàlia de Nadal.
Artículo de referencia:
Picón-Pagès, P.;Bosch-Morató, M.; Subirana, L.; Rubio-Moscardó, F.; Guivernau, B.; Fanlo-Ucar, H.; Zeylan, M.E.; Senyuz, S.; Herrera-Fernández, V.; Vicente, R.; et al. A Genome-Wide Functional Screen Identifies Enhancer and Protective Genes for Amyloid Beta-Peptide Toxicity. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 1278.