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Descifrado un código molecular que puede permitir modificar el comportamiento de las células

Descifrado un código molecular que puede permitir modificar el comportamiento de las células

Este descubrimiento puede proporcionar nuevas estrategias de tratamiento y dianas terapéuticas para enfermedades tan importantes como el cáncer o el Alzheimer.

15.09.2020

Imatge inicial

El grupo de investigación en descubrimiento de fármacos basados en receptores acoplados a proteínas G del Grupo de Investigación en Informática Biomédica (GRIB: Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas - UPF), en colaboración con Instituto Indio de Tecnología de Kanpur, han descifrado cómo la naturaleza ajusta la respuesta de la célula humana a abundantes estímulos extracelulares (por ejemplo, olor, gusto, luz, hormonas, etc.).

Cuando una célula recibe un estímulo extracelular, inicia un proceso de señalización que puede terminar en cambios fisiológicos importantes. Este proceso es iniciado por proteínas de la membrana celular conocidas como receptores, que, en función del estímulo recibido, regulan su actividad mediante diferentes mecanismos moleculares.

Los investigadores han sido capaces de interpretar uno de los principales mecanismos moleculares de regulación, basado en mensajes codificados vía diferentes patrones de fosforilación. "Utilizando ensayos biofísicos y bioquímicos en combinación con la más reciente tecnología de simulación computacional, hemos sido capaces de descifrar un código de fosforilación que ajusta el comportamiento de la célula", explica la Dra. Jana Selent, coordinadora del grupo de investigación en descubrimiento de fármacos basados en receptores acoplados a proteínas G del IMIM y una de las coordinadoras del estudio.

Los investigadores han sido capaces de interpretar uno de los principales mecanismos moleculares de regulación, basado en mensajes codificados vía diferentes patrones de fosforilación.

La activación de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) tras la estimulación extracelular, comporta la fosforilación de su cola intracelular. Curiosamente, hay múltiples patrones de fosforilación de la cola del receptor - cada uno de ellos vinculado a una respuesta de señalización específica. Este código es leído por proteínas conocidas como β-arrestinas. En consecuencia, las arrestinas suelen silenciar el receptor y modular las quinasas intracelulares, que tienen un impacto global en el comportamiento de las células relacionado con la expresión de los genes, la supervivencia y la muerte celular. "Hasta ahora, el código de fosforilación y la implicación de la arrestina en descifrarlo eran cuestiones no resueltas" explica la Dra. Selent. "Hemos descubierto el mecanismo molecular subyacente a cómo la arrestina lee y traduce un patrón de fosforilación específico en una respuesta celular" añade.

Para llevar a cabo esta investigación, el Dr. Arun Shukla, del Instituto Indio de Tecnología de Kanpur y co-coordinador del estudio, y su grupo de investigación, llevaron a cabo multitud de ensayos biofísicos y bioquímicos. Así, lograron la impresionante hazaña de demostrar que los códigos específicos de fosforilación regulan de manera diferente la función celular.

Con tal de obtener una perspectiva molecular de alta resolución de este proceso, las simulaciones computacionales del grupo de la Dra. Selent dieron lugar a sorprendentes conocimientos a nivel de la estructura molecular que explican cómo actúan las arrestinas. De este modo, descubrieron que los diferentes códigos de fosforilación inducen en la arrestina rotaciones específicas de su estructura tridimensional que se traducen en una respuesta celular particular.

Estos hallazgos a nivel molecular crean nuevas oportunidades para replantear los enfoques de tratamiento actuales y, además, diseñar estrategias terapéuticas novedosas para enfermedades tan importantes como el cáncer o el Alzheimer.

La señalización inducida por los GPCRs dentro de la célula está implicada en casi cualquier proceso fisiológico del cuerpo humano, lo que se refleja en el hecho de que más del 30% de los fármacos utilizados actualmente actúan sobre este tipo de receptores. "Por ello, estos hallazgos a nivel molecular crean nuevas oportunidades para replantear los enfoques de tratamiento actuales y, además, diseñar estrategias terapéuticas novedosas para enfermedades tan importantes como el cáncer o el Alzheimer", explica el Dr. Tomasz Stepniewski, que forma parte del grupo de investigación en descubrimiento de fármacos basados en receptores acoplados a proteínas G.

"Ahora que ya descubrimos la primera pieza del rompecabezas, es decir, cómo las β-arrestinas son capaces de leer diferentes informaciones funcionales que están codificadas en un patrón de fosforilación específico en la cola terminal del receptor, podemos empezar a diseñar candidatos a fármacos que sean capaces de (sobre)escribir códigos de fosforilación para mejorar o prevenir determinadas enfermedades", concluye la Dra. Selent.

Artículo de referencia:

Hemlata Dwidevi-Agnihotri, Madhu Chaturvedi, Mithu Baidya, Tomasz Maciej Stepniewsky, Shubhi Pandey, Jagannath Maharana, Ashish Srivastava, Natarin Caengprasath, Aylin C. Hanyaloglu, Jana Selent, Arun K. Shukla. Distinct phosphorylation sites in a prototypical GPCR differently orchestrate β-arrestin interaction, trafficking, and signaling. Science Advances, September 2020. DOI: 10.1126/sciadv.abb8368.

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