16.01.2015

Un nou i eficaç mètode predictiu descobreix interruptors del càncer

Durant molts anys, els científics han lluitat per entendre i curar el càncer. L'estudi del genoma de molts dels diferents tumors identificats ha estat fonamental per detectar alteracions recurrents en diversos tipus de càncer, ha facilitat la seva classificació i el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques.

La major part de les estratègies utilitzades en projectes de genoma del càncer es basen en la recerca d'alteracions genètiques o canvis en l'expressió de gens, troballes encara insuficients per entendre completament el procés tumoral, prescriure els millors tractaments o millorar el diagnòstic de la malaltia. D'aquí que sigui primordial trobar noves signatures de càncer 

imatgeeyrasnar

Cada dia hi ha més i més evidència que les alteracions en el programa de regulació d' splicing juguen un paper important en la transformació tumoral. Un treball liderat per Eduardo Eyras, investigador ICREA del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut (CEXS) de la UPF, així ho demostra.

El treball s'ha publicat a la revista Nucleic Acids Research i explica els resultats d'aplicar un nou mètode computacional desenvolupat per aquests científics a les dades del projecte Atles del Genoma del Càncer (TCGA),  la branca finançada pels Instituts Nacionals de Salut (NIH) dels EUA del projecte  ICGC (International Cancer Genome Consortium). 

Aquest treball representa la primera anàlisi a gran escala publicada que descriu les alteracions d'splicing en nou tipus de càncer utilitzant dades de seqüenciació d'ARN a partir de més de 4000 mostres.

Una valuosa signatura predictiva del càncer

Mitjançant aquest nou enfocament metodològic, s'han descobert dades rellevants per al futur maneig del càncer. S'ha descobert que en la malaltia del càncer hi ha diferents interruptors d'splicing per a un  mateix tipus de càncer en diferents pacients,  i mostra que aquests interruptors es poden identificar amb alta precisió, tant en els tumors com en les mostres control sense tumor, així com també entre tipus de tumor diferents, proporcionant una valuosa signatura predictiva de la malaltia.

En particular, el mètode proporciona  regles simples basades en l'expressió d'algunes molècules d'ARN que potencialment permetrien la determinació del tipus de càncer, a partir d'una mostra d'ARN del pacient.

Per exemple, aquest mateix treball ha identificat signatures per al subtipus de càncer de mama triple negatiu, un dels subtipus més agressius de càncer de mama. En general, aquest nou mètode de càlcul computacional revela noves signatures de càncer en termes d'isoformes d'ARN expressats específicament en els tumors, proporcionant potencials noves dianes moleculars per al pronòstic i el tractament. Per tant, aporta noves alteracions moleculars per a la caracterització de tumors individuals.

eyrassplicing

Els canvis d' splicing o interruptors poden esdevenir en càncer

L'splicing (tall i unió) és un procés que té lloc en el nucli de la cèl·lula mitjançant el qual una molècula llarga d'ARN, transcrita a partir del genoma, es processa per eliminar segments anomenats introns, donant lloc a un ARN transcrit.

Per splicing alternatiu s'entén un mecanisme pel qual es generen múltiples transcrits de RNA del mateix gen mitjançant l'eliminació d'introns,  i de diferents maneres. Aquest procés està estretament regulat i dona lloc a proteïnes amb funcions específiques de tipus cel·lular, d'activació o d'inhibició de determinades funcions,  o fins i tot pot donar lloc a una manera d'activar o desactivar la funció d'alguns gens. Aquest canvi en el rol de l'splicing es coneix com a interruptor d'splicing.

Els canvis d' splicing o interruptors que no estan directament regulats per la cèl·lula poden donar estats alterats cel·lulars i conduir cap a una malaltia. Per tant, la determinació de les alteracions de tall i unió o splicing alternatiu en els tumors pot ser fonamental per al desenvolupament dianes moleculars específiques de tumor que poden ajudar en el pronòstic i en el tractament posterior. No obstant això, l'estudi de l' splicing en el càncer es veu obstaculitzada per l'heterogeneïtat que presenten els tumors similars en diferents individus, a més de la variabilitat normal existents entre individus.

L'aportació rellevant del treball que acaben de publicar Sebestyén, et al., ha estat la descoberta d'un nou mètode computacional,  compatible amb la variabilitat biològica i tècnica, que identifica els interruptors d'splicing en un gran nombre de mostres tumorals amb una alta precisió en els conjunts de dades de les quals es disposa.  A més, aquest mètode és capaç d'identificar canvis complexos d'splicing alternatiu que no es podrien descriure utilitzant metodologies estàndard. A més, el nou mètode és independent d'altres paràmetres a tenir en compte, com ara que l'anàlisi de les dades de seqüenciació d'ARN provingui de mostres de diversos laboratoris i plataformes tecnològiques.

Eyras ha comptat amb la col·laboració d' Endre Sebestyén,   membre del seu  grup de recerca en Genòmica Computacional i   la col·laboració especial de Michal Zawisza, informàtic de la Universitat Politècnica de Catalunya,  recent graduat,  que, arrel d'aquest treball, ha mostrat tenir un gran interès i predisposició per la biologia.

Aquest treball ha estat financiat per la Fundació Sandra Ibarra contra el càncer i per la xarxa espanyola d 'splicing RNAREG finançiada pel Ministeri d'Economia i Competitivitat.

Treball de referència:

Endre Sebestyén, Michał Zawisza, Eduardo Eyras (2015), " Detection of recurrent alternative splicing switches in tumor samples reveals novel signatures of cancer", Nucleic Acids Research, doi: 10.1093 / NAR / gku1392.

Altres e-notícies de recerca relacionades:

En la complexitat dels éssers vius intervenen propietats físico-químiques del medi cel·lular

El nou viatge dels 'Argonautes'